Avaliação da Corticoterapia na Sepse Grave na Infância - um Estudo Piloto Randomizado (StePS)

1. OBJETIVO: A necessidade de um teste pediátrico de esteróides na sepse - benefícios e riscos potenciais Numerosos alvos para novas terapias na sepse foram identificados, nenhum dos quais demonstrou ter benefício em crianças. Os resultados de estudos em adultos não podem, portanto, ser extrapolados diretamente para doenças infantis. Os corticosteróides alteram o equilíbrio inflamatório de forma benéfica e prejudicial na sepse grave. Estudos recentes em adultos demonstraram que a insuficiência adrenal transitória está associada a resultados adversos e que os corticosteroides aumentam a sobrevida em grupos específicos de pacientes, e a reposição de esteroides tornou-se um padrão de tratamento. Há pouca uniformidade na abordagem da terapia de reposição de esteroides entre os principais centros pediátricos do Reino Unido. A opinião de especialistas enfatizou que a orientação é provisória enquanto se aguarda estudos pediátricos apropriados. Os esteróides são considerados "seguros" e "baratos", mas não devem ser introduzidos na prática pediátrica sem mais pesquisas. A sepse na infância difere em termos de mortalidade (cerca de 10% no geral em crianças versus mais de 40% em adultos), imunidade de base, comorbidade e organismos causadores. Dada a menor mortalidade geral na sepse infantil, os esteróides têm o potencial de interromper o equilíbrio inflamatório em crianças, causando mais danos do que benefícios. Não se sabe quais pacientes devem ser alvo de intervenção terapêutica; quais são os endpoints mais apropriados; se a duração da terapia com esteroides pode ser menor em crianças; ou se ocorrerá rebote imunológico.
2. DESENHO E METODOLOGIA:

Este é um estudo piloto exploratório prospectivo randomizado aberto de terapia de reposição de corticosteróides em três centros. As medições da função adrenal serão avaliadas na entrada no estudo. Para investigar o perfil inflamatório e o impacto da reposição de corticosteroides, será coletado sangue para análise de citocinas e proteínas de coagulação. Este estudo fornecerá os dados piloto necessários para o desenho de um ensaio definitivo de terapia de reposição de corticosteroides com a identificação de variáveis ​​que provavelmente melhorarão nossa capacidade de estratificar pacientes para intervenção e a caracterização mecanicista dos efeitos modulatórios dos esteroides na inflamação em crianças com doença grave sepse. A inscrição será realizada em duas etapas (consulte os diagramas do fluxograma no protocolo). Quarenta e cinco crianças elegíveis serão alocadas aleatoriamente para terapia de reposição de esteroides por 2 dias (n=30) ou investigação intensiva sem intervenção (n=15) em uma randomização 2:1 (estágio 1); 45 indivíduos (estágio 2) serão alocados aleatoriamente para terapia de reposição de esteroides por 5 dias (n=30) ou investigação intensiva sem intervenção (n=15). A randomização será realizada de acordo com uma lista gerada por computador e será estratificada por idade (<1 ano; 1 ano ou mais). A progressão do estágio 1 para o estágio 2 seguirá uma análise intermediária por um Grupo de Monitoramento de Testes para garantir a segurança. Essa abordagem crescente fornecerá dados de segurança, informações sobre a duração da terapia e uma avaliação de possíveis desfechos clínicos e laboratoriais, além da mortalidade, reduzindo o potencial de eventos adversos na fase piloto e fornecendo dados relevantes para essa população. Um grande excesso de eventos adversos graves no estágio 1 resultará no término do estudo. Após consideração cuidadosa pelos investigadores e durante o processo de revisão por pares, o placebo não será usado neste estudo, o que informará um futuro grande estudo controlado randomizado de fase 3.

OS PARTICIPANTES DA PESQUISA RECEBERÃO AS SEGUINTES INTERVENÇÕES QUE NÃO FAZEM PARTE DO ATENDIMENTO CLÍNICO DE ROTINA (consulte também as figuras 1-4 no protocolo que não podemos reproduzir aqui): As crianças serão examinadas na admissão à UTIP. A entrada no estudo após o consentimento envolve um teste clínico de função endócrina envolvendo 2 exames de sangue. A lista de procedimentos realizados no estudo é a seguinte:

1. confirmar os requisitos de elegibilidade, avaliar condições pré-existentes e histórico médico, registrar peso, altura, sinais vitais, dados para informar pontuações de gravidade clínica, avaliação completa de infecção, investigações laboratoriais clinicamente relevantes
2. teste de estimulação com corticotrofina
3. múltiplas amostras de estudo (testes endócrinos, citocinas e de coagulação)
4. tratamento com corticosteroides se randomizado para o grupo de tratamento
5. acompanhamento em clínica de rotina