Evaluering af kortikosteroidterapi ved svær sepsis i børnealderen - en randomiseret pilotundersøgelse (StePS)

1. FORMÅL: Behovet for et pædiatrisk forsøg med steroider ved sepsis - potentielle fordele og risici Adskillige mål for nye behandlinger ved sepsis er blevet identificeret, hvoraf ingen har vist sig at have været til gavn for børn. Resultaterne af voksenundersøgelser kan derfor ikke ekstrapoleres direkte til børnesygdom. Kortikosteroider ændrer den inflammatoriske balance på både gavnlige og skadelige måder ved svær sepsis. Nylige undersøgelser af voksne har vist, at forbigående binyrebarkinsufficiens er forbundet med uønskede resultater, og at kortikosteroider øger overlevelsen i specifikke patientgrupper, og steroiderstatning er blevet en standardbehandling. Der er ringe ensartethed i tilgangen til steroiderstatningsterapi blandt førende pædiatriske centre i Storbritannien. Ekspertudtalelse har understreget, at vejledningen er midlertidig, mens man afventer passende pædiatriske undersøgelser. Steroider opfattes som "sikre" og "billige", men bør ikke introduceres i pædiatrisk praksis uden yderligere forskning. Sepsis i barndommen adskiller sig med hensyn til dødelighed (omkring 10 % samlet hos børn mod over 40 % hos voksne), baggrundsimmunitet, co-morbiditet og forårsagende organismer. I betragtning af den lavere samlede dødelighed i børneforgiftning, har steroider potentialet til at forstyrre den inflammatoriske balance hos børn, hvilket forårsager større skade end gavn. Det vides ikke, hvilke patienter der skal målrettes for terapeutisk intervention; hvad er de mest passende endepunkter; om længden af ​​steroidbehandling kan være kortere hos børn; eller om immunologisk rebound vil forekomme.
2. DESIGN og METODOLOGI:

Dette er en åben randomiseret prospektiv pilotundersøgelse af kortikosteroiderstatningsterapi i tre centre. Binyrefunktionsmålinger vil blive vurderet ved optagelse i undersøgelsen. For at undersøge den inflammatoriske profil og virkningen af ​​kortikosteroiderstatning, vil der blive taget blod til cytokin- og koagulationsproteinanalyse. Denne undersøgelse vil levere de pilotdata, der er nødvendige for udformningen af ​​et endeligt forsøg med kortikosteroiderstatningsterapi med identifikation af variabler, der sandsynligvis vil forbedre vores evne til at stratificere patienter til intervention og den mekanistiske karakterisering af de modulerende virkninger af steroider på inflammation hos børn med svær sepsis. Tilmelding vil ske i to faser (se flowsheetdiagrammer i protokollen). 45 kvalificerede børn vil blive tilfældigt allokeret til steroiderstatningsterapi i 2 dage (n=30) eller intensiv undersøgelse uden intervention (n=15) i en 2:1 randomisering (stadie 1); 45 forsøgspersoner (stadie 2) vil derefter blive tilfældigt allokeret til steroiderstatningsterapi i 5 dage (n=30) eller intensiv undersøgelse uden intervention (n=15). Randomisering vil blive foretaget i overensstemmelse med en computergenereret liste og vil blive stratificeret efter alder (<1 år; 1 år eller mere). Progression fra trin 1 til trin 2 vil følge en foreløbig analyse af en forsøgsovervågningsgruppe for at sikre sikkerheden. Denne eskalerende tilgang vil give sikkerhedsdata, information om behandlingslængde og en vurdering af mulige kliniske og laboratoriemæssige endepunkter ud over dødelighed, hvilket reducerer potentialet for uønskede hændelser i pilotfasen, samtidig med at der tilvejebringes data, der er relevante for denne population. Et stort overskud af alvorlige uønskede hændelser i trin 1 vil resultere i studiestop. Efter nøje overvejelse af efterforskerne og under peer review-processen, vil placebo ikke blive brugt i denne undersøgelse, som vil informere et fremtidigt stort fase 3 randomiseret kontrolleret forsøg.

FORSKNINGSDELTAGERE FÅR FØLGENDE INTERVENTIONER, DER IKKE ER EN DEL AF RUTINELIG KLINISK BEHANDLING (Se også figur 1-4 i protokollen, som vi ikke kan gengive her): Børn vil blive screenet ved indlæggelse på PICU. Adgang til undersøgelsen efter samtykke involverer en klinisk test af endokrin funktion, der involverer 2 blodprøver. Listen over procedurer udført i undersøgelsen er som følger:

1. bekræfte berettigelseskrav, vurdere allerede eksisterende tilstande og sygehistorie, registrere vægt, højde, vitale tegn, data til at informere om kliniske sværhedsgrader, fuldstændig infektionsvurdering, klinisk relevante laboratorieundersøgelser
2. corticotrophin stimulationstest
3. flere undersøgelsesprøver (endokrine, cytokin- og koagulationstests)
4. kortikosteroidbehandling, hvis den er randomiseret til behandlingsgruppe
5. opfølgning i rutineklinik