Bewertung der Kortikosteroidtherapie bei schwerer Sepsis im Kindesalter – eine randomisierte Pilotstudie (StePS)

1. ZWECK: Die Notwendigkeit einer pädiatrischen Studie zu Steroiden bei Sepsis – potenzielle Vorteile und Risiken Es wurden zahlreiche Angriffspunkte für neue Therapien bei Sepsis identifiziert, von denen keines nachweislich einen Nutzen bei Kindern hatte. Die Ergebnisse von Erwachsenenstudien können daher nicht direkt auf Kinderkrankheiten übertragen werden. Kortikosteroide verändern bei schwerer Sepsis das Entzündungsgleichgewicht sowohl auf vorteilhafte als auch auf schädliche Weise. Kürzlich durchgeführte Studien an Erwachsenen haben gezeigt, dass eine vorübergehende Nebenniereninsuffizienz mit unerwünschten Folgen einhergeht und dass Kortikosteroide das Überleben in bestimmten Patientengruppen verlängern und dass der Steroidersatz zu einem Behandlungsstandard geworden ist. In den führenden pädiatrischen Zentren im Vereinigten Königreich gibt es wenig Einheitlichkeit in der Herangehensweise an die Steroidersatztherapie. Expertenmeinungen haben betont, dass die Leitlinien vorläufig sind, während geeignete pädiatrische Studien abgewartet werden. Steroide gelten als „sicher“ und „billig“, sollten aber nicht ohne weitere Forschung in die pädiatrische Praxis eingeführt werden. Die Sepsis im Kindesalter unterscheidet sich hinsichtlich Sterblichkeit (insgesamt etwa 10 % bei Kindern gegenüber über 40 % bei Erwachsenen), Hintergrundimmunität, Komorbidität und ursächlichen Organismen. Angesichts der niedrigeren Gesamtsterblichkeit bei Sepsis im Kindesalter haben Steroide das Potenzial, das Entzündungsgleichgewicht bei Kindern zu stören, was mehr Schaden als Nutzen verursacht. Es ist nicht bekannt, bei welchen Patienten eine therapeutische Intervention angestrebt werden sollte; welches sind die am besten geeigneten Endpunkte; ob die Dauer der Steroidtherapie bei Kindern kürzer sein kann; oder ob es zu einem immunologischen Rebound kommt.
2. DESIGN und METHODIK:

Dies ist eine offene, randomisierte, prospektive, explorative Pilotstudie zur Kortikosteroid-Ersatztherapie in drei Zentren. Nebennierenfunktionsmessungen werden bei Eintritt in die Studie bewertet. Zur Untersuchung des Entzündungsprofils und des Einflusses der Kortikosteroidsubstitution wird Blut zur Zytokin- und Gerinnungsproteinanalyse entnommen. Diese Studie wird die Pilotdaten liefern, die für das Design einer endgültigen Studie zur Kortikosteroid-Ersatztherapie mit der Identifizierung von Variablen erforderlich sind, die unsere Fähigkeit verbessern könnten, Patienten für eine Intervention zu stratifizieren, und die mechanistische Charakterisierung der modulierenden Wirkungen von Steroiden auf Entzündungen bei Kindern mit schweren Sepsis. Die Einschreibung erfolgt in zwei Stufen (siehe Flussdiagramme im Protokoll). 45 geeignete Kinder werden nach dem Zufallsprinzip einer 2-tägigen Steroidersatztherapie (n = 30) oder einer intensiven Untersuchung ohne Intervention (n = 15) in einer 2:1-Randomisierung (Stufe 1) zugeteilt; 45 Probanden (Stufe 2) werden dann nach dem Zufallsprinzip einer 5-tägigen Steroidersatztherapie (n = 30) oder einer intensiven Untersuchung ohne Intervention (n = 15) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt gemäß einer computergenerierten Liste und wird nach Alter (< 1 Jahr; 1 Jahr oder mehr) stratifiziert. Der Übergang von Stufe 1 zu Stufe 2 folgt einer Zwischenanalyse durch eine Versuchsüberwachungsgruppe, um die Sicherheit zu gewährleisten. Dieser eskalierende Ansatz wird neben der Mortalität Sicherheitsdaten, Informationen zur Therapiedauer und eine Bewertung möglicher klinischer und Labor-Endpunkte liefern, wodurch das Potenzial für unerwünschte Ereignisse in der Pilotphase verringert und gleichzeitig Daten bereitgestellt werden, die für diese Population relevant sind. Ein großes Übermaß an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in Stufe 1 führt zum Studienabbruch. Nach sorgfältiger Prüfung durch die Prüfärzte und während des Peer-Review-Prozesses wird in dieser Studie kein Placebo verwendet, was in eine zukünftige große randomisierte kontrollierte Phase-3-Studie einfließen wird.

FORSCHUNGSTEILNEHMER WERDEN DIE FOLGENDEN MASSNAHMEN ERHALTEN, DIE NICHT TEIL DER KLINISCHEN ROUTINEPFLEGE SIND (Bitte beachten Sie auch die Abbildungen 1-4 im Protokoll, die wir hier nicht reproduzieren können): Kinder werden bei der Aufnahme auf die PICU untersucht. Der Eintritt in die Studie nach Zustimmung beinhaltet einen klinischen Test der endokrinen Funktion mit 2 Bluttests. Die Liste der in der Studie durchgeführten Verfahren lautet wie folgt:

1. Bestätigen Sie die Eignungsvoraussetzungen, beurteilen Sie Vorerkrankungen und die Krankengeschichte, erfassen Sie Gewicht, Größe, Vitalfunktionen, Daten zur Information über den klinischen Schweregrad, führen Sie die Infektionsbeurteilung durch, klinisch relevante Laboruntersuchungen
2. Corticotropin-Stimulationstest
3. mehrere Studienproben (endokrine, Zytokin- und Gerinnungstests)
4. Behandlung mit Kortikosteroiden, wenn der Behandlungsgruppe randomisiert
5. Nachsorge in der Routineklinik