Evaluación de la terapia con corticosteroides en la sepsis grave infantil: un estudio piloto aleatorizado (StePS)

1. PROPÓSITO: La necesidad de un ensayo pediátrico de esteroides en sepsis: beneficios y riesgos potenciales Se han identificado numerosos objetivos para nuevas terapias en sepsis, ninguno de los cuales ha demostrado ser beneficioso en niños. Por lo tanto, los resultados de los estudios en adultos no pueden extrapolarse directamente a la enfermedad infantil. Los corticosteroides alteran el equilibrio inflamatorio en formas tanto beneficiosas como dañinas en la sepsis grave. Estudios recientes en adultos han demostrado que la insuficiencia suprarrenal transitoria se asocia con resultados adversos y que los corticosteroides aumentan la supervivencia en grupos específicos de pacientes, y el reemplazo de esteroides se ha convertido en un estándar de atención. Hay poca uniformidad en el enfoque de la terapia de reemplazo de esteroides entre los principales centros pediátricos del Reino Unido. La opinión de los expertos ha enfatizado que la orientación es provisional mientras se esperan los estudios pediátricos apropiados. Los esteroides se perciben como "seguros" y "baratos", pero no deben introducirse en la práctica pediátrica sin más investigación. La sepsis en la infancia difiere en términos de mortalidad (alrededor del 10 % en general en niños frente a más del 40 % en adultos), inmunidad de base, comorbilidad y organismos causales. Dada la menor mortalidad general en la sepsis infantil, los esteroides tienen el potencial de alterar el equilibrio inflamatorio en los niños causando más daño que beneficio. No se sabe qué pacientes deben ser el objetivo de la intervención terapéutica; cuáles son los criterios de valoración más apropiados; si la duración de la terapia con esteroides puede ser más corta en los niños; o si se producirá un rebote inmunológico.
2. DISEÑO y METODOLOGÍA:

Este es un estudio exploratorio piloto prospectivo aleatorio abierto de la terapia de reemplazo de corticosteroides en tres centros. Las mediciones de la función suprarrenal se evaluarán al ingresar al estudio. Para investigar el perfil inflamatorio y el impacto del reemplazo de corticosteroides, se tomará sangre para análisis de citocinas y proteínas de coagulación. Este estudio proporcionará los datos piloto necesarios para el diseño de un ensayo definitivo de terapia de reemplazo de corticosteroides con la identificación de variables que probablemente mejoren nuestra capacidad para estratificar a los pacientes para la intervención y la caracterización mecánica de los efectos moduladores de los esteroides sobre la inflamación en niños con enfermedad grave. septicemia. La inscripción se llevará a cabo en dos etapas (ver diagramas de flujo en el protocolo). Cuarenta y cinco niños elegibles serán asignados aleatoriamente a terapia de reemplazo de esteroides durante 2 días (n=30) o investigación intensiva sin intervención (n=15) en una asignación al azar 2:1 (etapa 1); Luego, 45 sujetos (etapa 2) serán asignados aleatoriamente a una terapia de reemplazo de esteroides durante 5 días (n=30) o a una investigación intensiva sin intervención (n=15). La aleatorización se realizará de acuerdo con una lista generada por computadora y se estratificará por edad (<1 año; 1 año o más). La progresión de la etapa 1 a la etapa 2 seguirá un análisis intermedio realizado por un Grupo de Monitoreo del Ensayo para garantizar la seguridad. Este enfoque escalonado proporcionará datos de seguridad, información sobre la duración de la terapia y una evaluación de posibles criterios de valoración clínicos y de laboratorio además de la mortalidad, reduciendo el potencial de eventos adversos en la fase piloto y proporcionando datos relevantes para esta población. Un gran exceso de eventos adversos graves en la etapa 1 dará como resultado la terminación del estudio. Después de una cuidadosa consideración por parte de los investigadores y durante el proceso de revisión por pares, el placebo no se utilizará en este estudio, que informará un gran ensayo controlado aleatorio de fase 3 en el futuro.

LOS PARTICIPANTES EN LA INVESTIGACIÓN RECIBIRÁN LAS SIGUIENTES INTERVENCIONES QUE NO FORMAN PARTE DE LA ATENCIÓN CLÍNICA DE RUTINA (consulte también las figuras 1 a 4 del protocolo que no podemos reproducir aquí): Los niños serán evaluados al ingresar a la UCIP. La entrada en el estudio después del consentimiento implica una prueba clínica de la función endocrina que implica 2 análisis de sangre. La lista de procedimientos realizados en el estudio es la siguiente:

1. confirmar los requisitos de elegibilidad, evaluar las condiciones preexistentes y el historial médico, registrar el peso, la altura, los signos vitales, los datos para informar los puntajes de gravedad clínica, la evaluación completa de infecciones, las investigaciones de laboratorio clínicamente relevantes
2. prueba de estimulación con corticotrofina
3. múltiples muestras de estudio (pruebas endocrinas, de citoquinas y de coagulación)
4. tratamiento con corticosteroides si se asignó al azar al grupo de tratamiento
5. seguimiento en la clínica de rutina