Valutazione della terapia con corticosteroidi nella sepsi grave infantile - uno studio pilota randomizzato (StePS)

1. SCOPO: La necessità di una sperimentazione pediatrica di steroidi nella sepsi - potenziali benefici e rischi Sono stati identificati numerosi bersagli per nuove terapie nella sepsi, nessuno dei quali ha dimostrato di essere stato di beneficio nei bambini. I risultati degli studi sugli adulti non possono quindi essere estrapolati direttamente alle malattie infantili. I corticosteroidi alterano l'equilibrio infiammatorio in modi sia benefici che dannosi nella sepsi grave. Recenti studi sugli adulti hanno dimostrato che l'insufficienza surrenalica transitoria è associata a esiti avversi e che i corticosteroidi aumentano la sopravvivenza in specifici gruppi di pazienti e la sostituzione con steroidi è diventata uno standard di cura. C'è poca uniformità nell'approccio alla terapia sostitutiva con steroidi tra i principali centri pediatrici del Regno Unito. L'opinione degli esperti ha sottolineato che la guida è provvisoria in attesa di studi pediatrici appropriati. Gli steroidi sono percepiti come "sicuri" ed "economici", ma non dovrebbero essere introdotti nella pratica pediatrica senza ulteriori ricerche. La sepsi nell'infanzia differisce in termini di mortalità (circa il 10% complessivo nei bambini rispetto a oltre il 40% negli adulti), immunità di fondo, comorbilità e microrganismi causali. Data la minore mortalità complessiva nella sepsi infantile, gli steroidi hanno il potenziale per interrompere l'equilibrio infiammatorio nei bambini causando maggiori danni che benefici. Non è noto quali pazienti debbano essere presi di mira per l'intervento terapeutico; quali sono gli endpoint più appropriati; se la durata della terapia steroidea può essere più breve nei bambini; o se si verificherà un rimbalzo immunologico.
2. PROGETTAZIONE e METODOLOGIA:

Questo è uno studio esplorativo pilota prospettico randomizzato aperto sulla terapia sostitutiva con corticosteroidi in tre centri. Le misurazioni della funzione surrenale saranno valutate all'ingresso nello studio. Per studiare il profilo infiammatorio e l'impatto della sostituzione del corticosteroide, il sangue sarà prelevato per l'analisi delle citochine e delle proteine ​​della coagulazione. Questo studio fornirà i dati pilota necessari per la progettazione di una sperimentazione definitiva della terapia sostitutiva con corticosteroidi con l'identificazione di variabili che potrebbero migliorare la nostra capacità di stratificare i pazienti per l'intervento e la caratterizzazione meccanicistica degli effetti modulatori degli steroidi sull'infiammazione nei bambini con grave sepsi. L'iscrizione avverrà in due fasi (vedere i diagrammi del foglio di flusso nel protocollo). Quarantacinque bambini idonei saranno assegnati in modo casuale alla terapia sostitutiva con steroidi per 2 giorni (n=30) o a un'indagine intensiva senza intervento (n=15) in una randomizzazione 2:1 (fase 1); 45 soggetti (fase 2) verranno quindi assegnati in modo casuale alla terapia sostitutiva con steroidi per 5 giorni (n=30) o a indagini intensive senza intervento (n=15). La randomizzazione verrà effettuata in base a un elenco generato dal computer e sarà stratificata per età (<1 anno; 1 anno o più). La progressione dalla fase 1 alla fase 2 seguirà un'analisi intermedia da parte di un gruppo di monitoraggio della sperimentazione per garantire la sicurezza. Questo approccio crescente fornirà dati sulla sicurezza, informazioni sulla durata della terapia e una valutazione dei possibili endpoint clinici e di laboratorio oltre alla mortalità, riducendo il potenziale di eventi avversi nella fase pilota e fornendo dati rilevanti per questa popolazione. Un ampio eccesso di eventi avversi gravi nella fase 1 comporterà l'interruzione dello studio. Dopo un'attenta considerazione da parte degli investigatori e durante il processo di revisione tra pari, il placebo non verrà utilizzato in questo studio, che informerà un futuro ampio studio controllato randomizzato di fase 3.

I PARTECIPANTI ALLA RICERCA RICEVERANNO I SEGUENTI INTERVENTI CHE NON FANNO PARTE DELL'ASSISTENZA CLINICA DI ROUTINE (Fare riferimento anche alle figure 1-4 nel protocollo che non siamo in grado di riprodurre qui): I bambini verranno sottoposti a screening al momento del ricovero in PICU. L'ingresso nello studio previo consenso prevede un test clinico di funzionalità endocrina che prevede 2 esami del sangue. L'elenco delle procedure condotte nello studio è il seguente:

1. confermare i requisiti di idoneità, valutare condizioni preesistenti e anamnesi, registrare peso, altezza, segni vitali, dati per informare i punteggi di gravità clinica, valutazione completa dell'infezione, indagini di laboratorio clinicamente rilevanti
2. test di stimolazione con corticotropina
3. campioni di studio multipli (test endocrini, delle citochine e della coagulazione)
4. trattamento con corticosteroidi se randomizzato al gruppo di trattamento
5. follow-up in clinica di routine