Оценка кортикостероидной терапии тяжелого сепсиса у детей — рандомизированное экспериментальное исследование (StePS)

1. ЦЕЛЬ: Необходимость педиатрических испытаний стероидов при сепсисе – потенциальные преимущества и риски Были определены многочисленные мишени для новых методов лечения сепсиса, ни один из которых не показал положительного эффекта у детей. Таким образом, результаты исследований взрослых нельзя экстраполировать непосредственно на детские болезни. Кортикостероиды изменяют воспалительный баланс как полезным, так и вредным образом при тяжелом сепсисе. Недавние исследования у взрослых показали, что транзиторная надпочечниковая недостаточность связана с неблагоприятным исходом и что кортикостероиды увеличивают выживаемость в определенных группах пациентов, а заместительная терапия стероидами стала стандартом лечения. Подходы к заместительной терапии стероидами среди ведущих педиатрических центров Великобритании практически не отличаются. Экспертное мнение подчеркивает, что руководство является временным, поскольку ожидается проведение соответствующих педиатрических исследований. Стероиды воспринимаются как «безопасные» и «дешевые», но их не следует вводить в педиатрическую практику без дополнительных исследований. Сепсис в детском возрасте различается по смертности (около 10% в целом у детей и более 40% у взрослых), фоновому иммунитету, сопутствующим заболеваниям и возбудителям. Учитывая более низкую общую смертность при детском сепсисе, стероиды могут нарушить воспалительный баланс у детей, причинив больше вреда, чем пользы. Неизвестно, какие пациенты должны быть целевыми для терапевтического вмешательства; каковы наиболее подходящие конечные точки; можно ли сократить продолжительность стероидной терапии у детей; или произойдет ли иммунологический отскок.
2. ДИЗАЙН и МЕТОДОЛОГИЯ:

Это открытое рандомизированное проспективное экспериментальное исследование заместительной терапии кортикостероидами в трех центрах. Измерения функции надпочечников будут оцениваться при включении в исследование. Чтобы исследовать воспалительный профиль и влияние заместительной терапии кортикостероидами, кровь будет взята для анализа цитокинов и белков свертывания крови. Это исследование предоставит пилотные данные, необходимые для разработки окончательного исследования заместительной терапии кортикостероидами с идентификацией переменных, которые, вероятно, улучшат нашу способность стратифицировать пациентов для вмешательства и механистическую характеристику модулирующего действия стероидов на воспаление у детей с тяжелой формой. сепсис. Зачисление будет осуществляться в два этапа (см. схемы в протоколе). Сорок пять подходящих детей будут случайным образом распределены для заместительной терапии стероидами в течение 2 дней (n=30) или для интенсивного исследования без вмешательства (n=15) в рандомизации 2:1 (стадия 1); Затем 45 субъектов (стадия 2) будут случайным образом распределены для заместительной терапии стероидами в течение 5 дней (n = 30) или интенсивного исследования без вмешательства (n = 15). Рандомизация будет проводиться в соответствии с составленным компьютером списком и будет стратифицирована по возрасту (<1 года; 1 год и более). Переход от этапа 1 к этапу 2 будет осуществляться после промежуточного анализа, проводимого группой мониторинга испытаний для обеспечения безопасности. Этот нарастающий подход предоставит данные о безопасности, информацию о продолжительности терапии и оценку возможных клинических и лабораторных конечных точек в дополнение к смертности, что снизит вероятность нежелательных явлений на пилотной фазе, а также предоставит данные, относящиеся к этой популяции. Большое количество серьезных нежелательных явлений на этапе 1 приведет к прекращению исследования. После тщательного рассмотрения исследователями и в процессе рецензирования плацебо не будет использоваться в этом исследовании, что станет основой для будущих крупных рандомизированных контролируемых испытаний фазы 3.

УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛУЧАТ СЛЕДУЮЩИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА, НЕ ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ЧАСТЬЮ ОБЫЧНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ (Пожалуйста, также обратитесь к рисункам 1-4 в протоколе, которые мы не можем воспроизвести здесь): Дети будут проходить скрининг при поступлении в отделение интенсивной терапии. Включение в исследование после получения согласия включает клиническое исследование эндокринной функции, включающее 2 анализа крови. Перечень процедур, проводимых в исследовании, следующий:

1. подтвердить квалификационные требования, оценить ранее существовавшие состояния и историю болезни, записать вес, рост, жизненные показатели, данные для информирования о клинических показателях тяжести, полную оценку инфекции, клинически значимые лабораторные исследования
2. тест стимуляции кортикотропином
3. множественные пробы для исследования (эндокринные, цитокиновые и коагулограммы)
4. лечение кортикостероидами при рандомизации в группу лечения
5. наблюдение в обычной поликлинике