Evaluatie van therapie met corticosteroïden bij ernstige sepsis bij kinderen - een gerandomiseerde pilotstudie (StePS)

1. DOEL: De behoefte aan een pediatrisch onderzoek naar steroïden bij sepsis - mogelijke voordelen en risico's Er zijn talloze doelen voor nieuwe therapieën bij sepsis geïdentificeerd, waarvan geen enkele is aangetoond dat ze van nut zijn bij kinderen. De resultaten van studies bij volwassenen kunnen daarom niet rechtstreeks worden geëxtrapoleerd naar kinderziekten. Corticosteroïden veranderen het ontstekingsevenwicht op zowel gunstige als schadelijke manieren bij ernstige sepsis. Recente onderzoeken bij volwassenen hebben aangetoond dat voorbijgaande bijnierinsufficiëntie gepaard gaat met een nadelig resultaat en dat corticosteroïden de overleving van specifieke patiëntengroepen verhogen, en steroïdevervanging is een standaardbehandeling geworden. Er is weinig uniformiteit in de benadering van steroïdevervangende therapie bij toonaangevende pediatrische centra in het VK. De mening van deskundigen heeft benadrukt dat de begeleiding voorlopig is in afwachting van passende pediatrische onderzoeken. Steroïden worden gezien als "veilig" en "goedkoop", maar mogen zonder verder onderzoek niet in de pediatrische praktijk worden geïntroduceerd. Sepsis in de kindertijd verschilt in termen van mortaliteit (ongeveer 10% in totaal bij kinderen versus meer dan 40% bij volwassenen), achtergrondimmuniteit, comorbiditeit en veroorzakende organismen. Gezien de lagere algehele mortaliteit bij sepsis bij kinderen, hebben steroïden het potentieel om het ontstekingsevenwicht bij kinderen te verstoren, wat meer kwaad dan goed doet. Het is niet bekend op welke patiënten therapeutische interventie moet worden gericht; wat zijn de meest geschikte eindpunten; of de duur van de behandeling met steroïden bij kinderen korter kan zijn; of dat er een immunologische rebound zal optreden.
2. ONTWERP en METHODOLOGIE:

Dit is een open, gerandomiseerde, prospectieve pilot-onderzoeksstudie naar corticosteroïdvervangingstherapie in drie centra. Bijnierfunctiemetingen zullen worden beoordeeld bij aanvang van het onderzoek. Om het ontstekingsprofiel en de impact van corticosteroïdvervanging te onderzoeken, zal bloed worden afgenomen voor cytokine- en stollingseiwitanalyse. Deze studie zal de pilootgegevens opleveren die nodig zijn voor het ontwerp van een definitieve studie van corticosteroïdvervangingstherapie met de identificatie van variabelen die waarschijnlijk ons ​​vermogen zullen verbeteren om patiënten te stratificeren voor interventie en de mechanistische karakterisering van de modulerende effecten van steroïden op ontsteking bij kinderen met ernstige sepsis. De inschrijving vindt plaats in twee fasen (zie de stroomschema's in het protocol). Vijfenveertig in aanmerking komende kinderen worden willekeurig toegewezen aan steroïdensubstitutietherapie gedurende 2 dagen (n=30) of intensief onderzoek zonder tussenkomst (n=15) in een 2:1 randomisatie (stadium 1); 45 proefpersonen (stadium 2) worden vervolgens willekeurig toegewezen aan steroïdensubstitutietherapie gedurende 5 dagen (n=30) of intensief onderzoek zonder tussenkomst (n=15). Randomisatie vindt plaats volgens een door de computer gegenereerde lijst en wordt gestratificeerd naar leeftijd (<1 jaar; 1 jaar of ouder). Voortgang van fase 1 naar fase 2 volgt een tussentijdse analyse door een Trial Monitoring Group om de veiligheid te waarborgen. Deze escalerende benadering zal naast mortaliteit veiligheidsgegevens, informatie over de duur van de therapie en een beoordeling van mogelijke klinische en laboratoriumeindpunten opleveren, waardoor de kans op bijwerkingen in de pilotfase wordt verminderd en tegelijkertijd gegevens worden verstrekt die relevant zijn voor deze populatie. Een grote overmaat aan ernstige ongewenste voorvallen in stadium 1 leidt tot stopzetting van de studie. Na zorgvuldige overweging door de onderzoekers en tijdens het proces van collegiale toetsing, zal placebo niet worden gebruikt in deze studie, die een toekomstige grote fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde studie zal informeren.

DEELNEMERS AAN HET ONDERZOEK ZULLEN DE VOLGENDE INTERVENTIES ONTVANGEN DIE GEEN DEEL UITMAKEN VAN DE ROUTINE KLINISCHE ZORG (Zie ook figuren 1-4 in het protocol die we hier niet kunnen reproduceren): Kinderen worden gescreend bij opname op de PICU. Deelname aan de studie na toestemming omvat een klinische test van de endocriene functie met 2 bloedtesten. De lijst met procedures die in het onderzoek zijn uitgevoerd, is als volgt:

1. geschiktheidsvereisten bevestigen, reeds bestaande aandoeningen en medische geschiedenis beoordelen, gewicht, lengte, vitale functies registreren, gegevens om klinische ernstscores te informeren, complete infectiebeoordeling, klinisch relevante laboratoriumonderzoeken
2. corticotrofine stimulatietest
3. meerdere onderzoeksmonsters (endocriene, cytokine- en stollingstesten)
4. behandeling met corticosteroïden indien gerandomiseerd naar behandelingsgroep
5. follow-up in de routinekliniek