Hodnocení kortikosteroidní terapie u těžké sepse v dětství – randomizovaná pilotní studie (StePS)

1. ÚČEL: Potřeba pediatrické studie steroidů u sepse – potenciální přínosy a rizika Byla identifikována řada cílů pro nové terapie sepse, z nichž žádný nebyl prokázán jako přínosný pro děti. Výsledky studií dospělých proto nelze extrapolovat přímo na dětská onemocnění. Kortikosteroidy mění zánětlivou rovnováhu prospěšným i škodlivým způsobem u těžké sepse. Nedávné studie u dospělých prokázaly, že přechodná adrenální insuficience je spojena s nepříznivým výsledkem a že kortikosteroidy zvyšují přežití u specifických skupin pacientů a náhrada steroidů se stala standardem péče. Mezi předními pediatrickými centry ve Spojeném království je přístup k substituční léčbě steroidy jen málo jednotný. Odborné stanovisko zdůraznilo, že pokyny jsou prozatímní, dokud se čekají vhodné pediatrické studie. Steroidy jsou vnímány jako „bezpečné“ a „levné“, ale neměly by být zaváděny do pediatrické praxe bez dalšího výzkumu. Sepse v dětství se liší z hlediska mortality (celkově asi 10 % u dětí oproti více než 40 % u dospělých), základní imunity, komorbidity a původců. Vzhledem k nižší celkové úmrtnosti u dětské sepse mají steroidy potenciál narušit zánětlivou rovnováhu u dětí a způsobit tak více škody než užitku. Není známo, na které pacienty by se měla terapeutická intervence zaměřit; jaké jsou nejvhodnější koncové body; zda může být délka steroidní terapie u dětí kratší; nebo zda dojde k imunologickému odrazu.
2. DESIGN a METODIKA:

Jedná se o otevřenou randomizovanou prospektivní pilotní explorativní studii substituční terapie kortikosteroidy ve třech centrech. Měření funkce nadledvin budou hodnocena při vstupu do studie. Pro vyšetření zánětlivého profilu a dopadu substituce kortikosteroidů bude odebrána krev na analýzu cytokinů a koagulačních proteinů. Tato studie poskytne pilotní data nezbytná pro návrh definitivní studie substituční terapie kortikosteroidy s identifikací proměnných, které pravděpodobně zlepší naši schopnost stratifikovat pacienty pro intervenci a mechanistickou charakterizaci modulačních účinků steroidů na zánět u dětí s těžkým sepse. Registrace bude probíhat ve dvou fázích (viz schémata v protokolu). Čtyřicet pět vhodných dětí bude náhodně rozděleno na steroidní substituční terapii po dobu 2 dnů (n=30) nebo intenzivní vyšetřování bez intervence (n=15) v randomizaci 2:1 (1. stádium); 45 subjektů (stadium 2) bude poté náhodně rozděleno na steroidní substituční terapii po dobu 5 dnů (n=30) nebo intenzivní vyšetření bez intervence (n=15). Randomizace bude provedena podle počítačově generovaného seznamu a bude stratifikována podle věku (<1 rok; 1 rok nebo více). Postup z fáze 1 do fáze 2 bude následovat po průběžné analýze skupiny pro monitorování pokusů, aby byla zajištěna bezpečnost. Tento eskalující přístup poskytne kromě úmrtnosti údaje o bezpečnosti, informace o délce léčby a posouzení možných klinických a laboratorních ukazatelů, čímž se sníží potenciál nežádoucích účinků v pilotní fázi a zároveň poskytne údaje relevantní pro tuto populaci. Velký přebytek závažných nežádoucích příhod ve fázi 1 bude mít za následek ukončení studie. Po pečlivém zvážení ze strany vyšetřovatelů a během procesu vzájemného hodnocení nebude v této studii použito placebo, což bude informace pro budoucí velkou randomizovanou kontrolovanou studii fáze 3.

ÚČASTNÍKŮ VÝZKUMU DOSTANE NÁSLEDUJÍCÍ ZÁSAHY, KTERÉ NEJSOU SOUČÁSTÍ BĚŽNÉ KLINICKÉ PÉČE (Viz také obrázky 1-4 v protokolu, který zde nejsme schopni reprodukovat): Děti budou vyšetřeny při přijetí na PICU. Vstup do studie po souhlasu zahrnuje klinický test endokrinní funkce zahrnující 2 krevní testy. Seznam postupů provedených ve studii je následující:

1. potvrdit požadavky na způsobilost, posoudit již existující stavy a anamnézu, zaznamenat hmotnost, výšku, vitální funkce, údaje pro informování o skóre klinické závažnosti, kompletní posouzení infekce, klinicky relevantní laboratorní vyšetření
2. kortikotropinový stimulační test
3. více studijních vzorků (endokrinní, cytokinové a koagulační testy)
4. léčba kortikosteroidy, pokud je randomizována do léčebné skupiny
5. sledování na běžné klinice