Evaluering av kortikosteroidterapi ved alvorlig sepsis i barndommen - en randomisert pilotstudie (StePS)

1. FORMÅL: Behovet for en pediatrisk utprøving av steroider ved sepsis - potensielle fordeler og risikoer Det er identifisert en rekke mål for nye behandlinger ved sepsis, hvorav ingen har vist seg å ha vært til nytte for barn. Resultatene fra voksenstudier kan derfor ikke ekstrapoleres direkte til barnesykdom. Kortikosteroider endrer den inflammatoriske balansen på både gunstige og skadelige måter ved alvorlig sepsis. Nyere voksne studier har vist forbigående binyrebarksvikt er assosiert med uønsket utfall og at kortikosteroider øker overlevelsen i spesifikke pasientgrupper, og steroiderstatning har blitt en standard for behandling. Det er liten enhetlighet i tilnærmingen til steroiderstatningsterapi blant ledende pediatriske sentre i Storbritannia. Ekspertuttalelser har understreket at veiledning er midlertidig mens man venter på passende pediatriske studier. Steroider oppfattes som "trygge" og "billige", men bør ikke introduseres i pediatrisk praksis uten videre forskning. Sepsis i barndommen er forskjellig når det gjelder dødelighet (rundt 10 % totalt hos barn mot over 40 % hos voksne), bakgrunnsimmunitet, komorbiditet og forårsakende organismer. Gitt den lavere totale dødeligheten i barnesepsis, har steroider potensial til å forstyrre den inflammatoriske balansen hos barn og forårsake større skade enn fordel. Det er ikke kjent hvilke pasienter som bør målrettes for terapeutisk intervensjon; hva er de mest hensiktsmessige endepunktene; om lengden på steroidbehandling kan være kortere hos barn; eller om immunologisk rebound vil oppstå.
2. DESIGN og METODOLOGI:

Dette er en åpen randomisert prospektiv pilotstudie av kortikosteroiderstatningsterapi i tre sentre. Binyrefunksjonsmålinger vil bli vurdert ved inngang til studien. For å undersøke den inflammatoriske profilen og virkningen av kortikosteroiderstatning, vil det bli tatt blod for cytokin- og koagulasjonsproteinanalyse. Denne studien vil gi pilotdataene som er nødvendige for utformingen av en definitiv studie av kortikosteroiderstatningsterapi med identifisering av variabler som sannsynligvis vil forbedre vår evne til å stratifisere pasienter for intervensjon og den mekanistiske karakteriseringen av de modulerende effektene av steroider på betennelse hos barn med alvorlig sepsis. Påmelding vil bli utført i to trinn (se flytskjemadiagrammer i protokollen). Førtifem kvalifiserte barn vil bli tilfeldig allokert til steroiderstatningsterapi i 2 dager (n=30) eller intensiv undersøkelse uten intervensjon (n=15) i en 2:1 randomisering (trinn 1); 45 forsøkspersoner (stadium 2) vil deretter bli randomisert til steroiderstatningsterapi i 5 dager (n=30) eller intensiv utredning uten intervensjon (n=15). Randomisering vil foretas i henhold til en datamaskingenerert liste og vil bli stratifisert etter alder (<1 år; 1 år eller mer). Progresjon fra trinn 1 til trinn 2 vil følge en foreløpig analyse av en prøveovervåkingsgruppe for å sikre sikkerheten. Denne eskalerende tilnærmingen vil gi sikkerhetsdata, informasjon om behandlingslengde og en vurdering av mulige kliniske og laboratoriemessige endepunkter i tillegg til dødelighet, og redusere potensialet for uønskede hendelser i pilotfasen samtidig som det gir data som er relevante for denne populasjonen. Et stort overskudd av alvorlige uønskede hendelser i trinn 1 vil resultere i studieavslutning. Etter nøye vurdering av etterforskerne og under fagfellevurderingsprosessen, vil placebo ikke bli brukt i denne studien, som vil informere om en fremtidig stor fase 3 randomisert kontrollert studie.

FORSKNINGSDELTAKERE VIL FÅ FØLGENDE INTERVENSJONER SOM IKKE ER EN DEL AV RUTINELIG KLINISK BEHANDLING (Se også figur 1-4 i protokollen som vi ikke kan gjengi her): Barn vil bli screenet ved innleggelse på PICU. Inntreden i studien etter samtykke innebærer en klinisk test av endokrin funksjon som involverer 2 blodprøver. Listen over prosedyrer utført i studien er som følger:

1. bekrefte kvalifikasjonskrav, vurdere eksisterende tilstander og medisinsk historie, registrere vekt, høyde, vitale tegn, data for å informere om klinisk alvorlighetsgrad, fullstendig infeksjonsvurdering, klinisk relevante laboratorieundersøkelser
2. kortikotrofinstimuleringstest
3. flere studieprøver (endokrine, cytokin- og koagulasjonstester)
4. kortikosteroidbehandling hvis randomisert til behandlingsgruppe
5. oppfølging i rutineklinikk