Badanie bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki (PK) WR 279 396 w porównaniu z paromomycyną w leczeniu leiszmaniozy skórnej (Peru-PK)

Niniejsze badanie jest jednoośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, dwugrupowym badaniem oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność kremu do stosowania miejscowego WR 279,396 i kremu do stosowania miejscowego z paromomycyną u pacjentów z CL. Pacjenci będą badani przesiewowo przez okres do 28 dni pod kątem kwalifikowalności, w tym parazytologii, w celu potwierdzenia wrzodziejącego CL. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w docelowym stosunku 1:1, aby otrzymać albo WR 279 396 (15% paromomycyny + 0,5% kremu do stosowania miejscowego gentamycyny) (cel n=15) albo krem ​​paromomycyny do stosowania miejscowego (15% krem ​​do stosowania miejscowego paromomycyny) (cel n=15) przez miejscowe stosowanie na zmiany CL raz dziennie przez 20 dni. Ponieważ głównym celem tego badania jest określenie farmakokinetyki we wszystkich grupach wiekowych, uczestnicy zostaną podzieleni według wieku: 5-11 lat, 12-17 lat i ≥ 18 lat z co najmniej 6 uczestnikami PK w każdej grupie wiekowej i nie więcej niż 18 osób ogółem zostanie zrandomizowanych w dowolnym przedziale wiekowym. Celem jest 30 osób, które ukończą część PK badania. Każdy uczestnik, który nie ukończy części badania dotyczącej farmakokinetyki, zostanie zastąpiony innym pacjentem z tej samej grupy wiekowej, któremu zostanie przydzielone to samo leczenie w celu utrzymania równowagi. Bezpieczeństwo zostanie ocenione poprzez monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE), reakcji w miejscu zmiany chorobowej, parametrów życiowych i poziomu kreatyniny we krwi. Podstawowa analiza skuteczności będzie polegać na ocenie zmiany wskaźnikowej z drugorzędowymi analizami skuteczności obejmującymi wszystkie zmiany. Zmiany zostaną również zbadane pod kątem obecności pasożytów metodami klasycznymi (dodatnia kultura w kierunku promastigotów lub mikroskopowa identyfikacja amastigotów w wybarwionej tkance zmiany) w dniu 21.

U osób dorosłych w dniach 1. i 20. przed miejscowym nałożeniem kremu oraz po 0,5, 1, 2, 3 i 4 godzinach ± ​​5 minut oraz po 8, 12 i 24 godzinach ± ​​15 minut po zakończeniu aplikacji kremu zostanie pobrana krew. w celu określenia stężeń paromomycyny i gentamycyny w osoczu w celu obliczenia parametrów PK. Tak więc ostatnie pobranie krwi w tej serii nastąpi w dniu 21. Ponadto krew zostanie pobrana w dniach 4, 7, 12 i 17 ± 1 dzień przed podaniem badanego leku w celu zbadania minimalnych stężeń paromomycyny i gentamycyny w osoczu. Kolejna próbka osocza do analizy PK zostanie również pobrana w dniu 28 ± 2 dni.

Osobom w wieku poniżej 18 lat zostaną pobrane łącznie cztery próbki krwi. Pierwsza zostanie pobrana przed aplikacją, a druga 4 godziny ± 5 minut po zakończeniu aplikacji kremu do stosowania miejscowego w dniu badania 1. Trzeci zostanie wylosowany przed aplikacją, a czwarty 4 godziny ± 5 minut po zakończeniu aplikacji kremu do stosowania miejscowego w 20. dniu badania. Nie oczekuje się, że osoby, które otrzymają krem ​​do stosowania miejscowego z paromomycyną, będą miały poziomy gentamycyny we krwi, ale ponieważ badanie jest zaślepione, próbki osocza będą badane na obecność zarówno paromomycyny, jak i gentamycyny.

Zmiana wskazująca (pierwotne owrzodzenie) i wszystkie inne zmiany owrzodzone zostaną ocenione pod kątem odpowiedzi klinicznej poprzez pomiar długości i szerokości obszaru owrzodzenia. Zmiana zostanie uznana za całkowicie wyleczoną, jeśli zaobserwuje się 100% ponowne nabłonkowanie (tj. jest to pomiar owrzodzenia 0 x 0 mm). Niewrzodziejące zmiany chorobowe będą również mierzone w celu monitorowania całkowitego obszaru ekspozycji zmian chorobowych na badany lek i będą oceniane pod kątem wyleczenia (tj. braku oznak aktywnej zmiany chorobowej).

Pacjenci będą mieli cotygodniową kontrolę w klinice (dni 28, 35, 42, 49, 56 i 63 ± 2 dni) po zakończeniu leczenia w celu oceny bezpieczeństwa, pomiarów zmian chorobowych i ich fotografii. W dniu 21, zmiany wskaźnikowe u dorosłych osobników, które nie uległy całkowitemu ponownemu nabłonkowi, zostaną ocenione pod kątem pasożytów metodami klasycznymi (dodatnia kultura w kierunku promastigotów lub identyfikacja mikroskopowa amastigotów w wybarwionej tkance zmiany). W celu podjęcia decyzji o ostatecznym projekcie badania fazy 3 zostanie przeprowadzona tymczasowa analiza wszystkich danych zebranych od wszystkich osób, które zostały zrandomizowane i które ukończyły nominalną obserwację w dniu 63. Pacjenci będą nadal obserwowani pod kątem wyników w dniu 100 i 168 ± 14 dni. Ostateczna analiza wyników po zakończeniu długoterminowego okresu obserwacji dla wszystkich uczestników zostanie przeprowadzona po zamknięciu badania. Oceny uzupełniające obejmują zdarzenia niepożądane, stosowanie leków, pomiary zmian chorobowych i zdjęcia zmian chorobowych.

Pacjenci, u których terapia zakończy się niepowodzeniem (patrz definicja niepowodzenia poniżej), mogą otrzymać terapię ratunkową według uznania osobistego lekarza pacjenta.