Studio sulla sicurezza, efficacia e farmacocinetica (PK) di WR 279.396 rispetto alla paromomicina per il trattamento della leishmaniosi cutanea (Perù-PK)

Questo studio è uno studio a centro singolo, randomizzato, in doppio cieco, a due gruppi che valuta la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di WR 279.396 crema topica e paromomicina crema topica in soggetti con CL. I soggetti verranno sottoposti a screening per un periodo fino a 28 giorni per l'idoneità, inclusa la parassitologia per la conferma della CL ulcerosa. I soggetti saranno randomizzati in un rapporto mirato 1: 1 per ricevere WR 279.396 (15% paromomicina + 0,5% crema topica di gentamicina) (target n = 15) o paromomicina crema topica (15% paromomicina crema topica) (target n = 15) mediante applicazione topica sulle lesioni CL una volta al giorno per 20 giorni. Poiché l'obiettivo primario di questo studio è determinare la PK in tutti i gruppi di età, i soggetti saranno stratificati per età: 5-11 anni, 12-17 anni e ≥ 18 anni con almeno 6 soggetti PK in ciascuna fascia di età e non più verranno randomizzati più di 18 soggetti totali in qualsiasi fascia di età. L'obiettivo è un target di 30 soggetti che completano la parte PK dello studio. Qualsiasi soggetto che non completa la parte PK dello studio verrà sostituito con un altro soggetto della stessa fascia di età a cui verrà assegnato lo stesso incarico di trattamento per mantenere l'equilibrio. La sicurezza sarà valutata monitorando gli eventi avversi (AE), le reazioni nel sito della lesione, i segni vitali e i livelli di creatinina nel sangue. L'analisi di efficacia primaria avverrà mediante la valutazione di una lesione indice con analisi di efficacia secondarie che includeranno tutte le lesioni. Le lesioni saranno anche esaminate per la negatività del parassita con mezzi classici (coltura positiva per promastigoti o identificazione microscopica di amastigoti nel tessuto della lesione colorato) il giorno 21.

Nei soggetti adulti, nei giorni 1 e 20, il sangue verrà raccolto prima dell'applicazione topica della crema e a 0,5 ore, 1 ora, 2 ore, 3 ore e 4 ore ± 5 minuti e 8 ore, 12 ore e 24 ore ± 15 minuti dopo il completamento dell'applicazione della crema per determinare i livelli plasmatici di paromomicina e gentamicina per calcolare i parametri farmacocinetici. Pertanto, l'ultimo prelievo di sangue di questa serie avverrà il giorno 21. Inoltre, il sangue verrà raccolto nei giorni 4, 7, 12 e 17 ± 1 giorno prima dell'applicazione del farmaco in studio per esaminare i livelli plasmatici minimi di paromomicina e gentamicina. Sarà inoltre ottenuto un campione di plasma di follow-up per l'analisi PK il giorno 28 ± 2 giorni.

Ai soggetti di età inferiore ai 18 anni verrà prelevato un totale di quattro campioni di sangue. Il primo verrà estratto prima dell'applicazione e il secondo verrà estratto a 4 ore ± 5 minuti dopo il completamento dell'applicazione della crema topica il giorno 1 dello studio. Il terzo verrà prelevato prima dell'applicazione e il quarto a 4 ore ± 5 minuti dopo il completamento dell'applicazione della crema topica il giorno 20 dello studio. Non si prevede che i soggetti che ricevono paromomicina crema topica abbiano livelli ematici di gentamicina, ma poiché lo studio è in cieco, i campioni di plasma saranno testati sia per paromomicina che per gentamicina.

La lesione indice (ulcerata primaria) e tutte le altre lesioni ulcerate saranno valutate per la risposta clinica misurando la lunghezza e la larghezza dell'area di ulcerazione. Una lesione sarà considerata completamente guarita se si osserva una riepitelizzazione del 100% (cioè, questa è una misura di ulcerazione di 0 x 0 mm). Verranno misurate anche le lesioni non ulcerate per monitorare l'area totale di esposizione delle lesioni al farmaco in studio e verrà valutata la cura (ovvero l'assenza di segni di una lesione attiva).

I soggetti avranno un follow-up in clinica settimanale (giorni 28, 35, 42, 49, 56 e 63 ± 2 giorni) dopo il completamento del trattamento per valutazioni di sicurezza, misurazioni delle lesioni e fotografie delle lesioni. Il giorno 21, le lesioni indice in soggetti adulti che non si sono completamente riepitelizzate saranno valutate per i parassiti con mezzi classici (coltura positiva per promastigoti o identificazione microscopica di amastigoti nel tessuto della lesione colorato). Verrà eseguita un'analisi ad interim di tutti i dati raccolti su tutti i soggetti che sono stati randomizzati e hanno completato il follow-up nominale al giorno 63 per prendere decisioni sul disegno finale di uno studio di Fase 3. I soggetti continueranno a essere seguiti per i risultati al giorno 100 e 168 ± 14 giorni. Un'analisi finale dei risultati dopo il completamento del periodo di follow-up a lungo termine per tutti i soggetti verrà eseguita quando lo studio sarà chiuso. Le valutazioni di follow-up includono eventi avversi, uso di farmaci, misurazioni delle lesioni e fotografie delle lesioni.

Ai pazienti che falliscono la terapia (vedere la definizione di fallimento di seguito) può essere somministrata una terapia di salvataggio a discrezione del medico personale del paziente.