Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) von WR 279.396 im Vergleich zu Paromomycin zur Behandlung der kutanen Leishmaniose (Peru-PK)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit zwei Gruppen an einem einzigen Standort, in der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von WR 279.396 Topical Cream und Paromomycin Topical Cream bei Patienten mit CL untersucht wurden. Die Probanden werden über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen auf Eignung einschließlich Parasitologie zur Bestätigung von ulzerativem CL untersucht. Die Probanden werden in einem gezielten Verhältnis von 1:1 randomisiert, um entweder WR 279.396 (15 % Paromomycin + 0,5 % Gentamicin-Creme zur topischen Anwendung) (Ziel n = 15) oder Paromomycin Topical Cream (15 % Paromomycin-Creme zur topischen Anwendung) (Ziel n = 15) zu erhalten. durch topische Anwendung auf CL-Läsionen einmal täglich für 20 Tage. Da das primäre Ziel dieser Studie die Bestimmung der PK in allen Altersgruppen ist, werden die Probanden nach Alter stratifiziert: 5-11 Jahre, 12-17 Jahre und ≥ 18 Jahre mit mindestens 6 PK-Probanden in jeder Altersgruppe und nicht mehr Insgesamt werden mehr als 18 Probanden in jeder Altersgruppe randomisiert. Ziel sind 30 Probanden, die den PK-Teil der Studie absolvieren. Jeder Proband, der den PK-Teil der Studie nicht abschließt, wird durch einen anderen Probanden derselben Altersgruppe ersetzt, dem dieselbe Behandlungsaufgabe zugewiesen wird, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Die Sicherheit wird durch Überwachung unerwünschter Ereignisse (AEs), Reaktionen an der Läsionsstelle, Vitalfunktionen und Blutkreatininspiegeln bewertet. Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfolgt durch Auswertung einer Indexläsion mit sekundären Wirksamkeitsanalysen, die alle Läsionen umfassen. Die Läsionen werden am Tag 21 auch mit klassischen Mitteln (positive Kultur für Promastigoten oder mikroskopische Identifizierung von Amastigoten in gefärbtem Läsionsgewebe) auf Parasitennegativität untersucht.

Bei erwachsenen Probanden wird an den Tagen 1 und 20 vor der topischen Cremeanwendung und 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h und 4 h ± 5 Minuten und 8 h, 12 h und 24 h ± 15 Minuten nach Abschluss der Cremeanwendung Blut entnommen zur Bestimmung der Plasmaspiegel von Paromomycin und Gentamicin zur Berechnung der PK-Parameter. Somit findet die letzte Blutabnahme in dieser Serie an Tag 21 statt. Zusätzlich wird Blut an den Tagen 4, 7, 12 und 17 ± 1 Tag vor der Anwendung des Studienmedikaments entnommen, um die Talplasmaspiegel von Paromomycin und Gentamicin zu untersuchen. An Tag 28 ± 2 Tagen wird außerdem eine Plasmaprobe zur Nachsorge für die PK-Analyse entnommen.

Bei Probanden unter 18 Jahren werden insgesamt vier Blutproben entnommen. Die erste wird vor der Anwendung und die zweite 4 Stunden ± 5 Minuten nach Abschluss der Anwendung der topischen Creme am Studientag 1 entnommen. Der dritte wird vor der Anwendung entnommen und der vierte 4 Stunden ± 5 Minuten nach Abschluss der Anwendung der topischen Creme am Studientag 20. Es wird nicht erwartet, dass Probanden, die Paromomycin Topical Cream erhalten, Gentamicin-Blutspiegel aufweisen, aber da die Studie verblindet ist, werden Plasmaproben sowohl auf Paromomycin als auch auf Gentamicin getestet.

Die Indexläsion (primär ulzeriert) und alle anderen ulzerierten Läsionen werden hinsichtlich des klinischen Ansprechens durch Messung der Länge und Breite des Ulzerationsbereichs beurteilt. Eine Läsion gilt als vollständig geheilt, wenn eine 100 %ige Reepithelisierung beobachtet wird (d. h. dies ist ein Ulzerationsmaß von 0 x 0 mm). Nicht ulzerierte Läsionen werden ebenfalls gemessen, um den Gesamtbereich der Exposition der Läsionen gegenüber dem Studienmedikament zu überwachen, und werden auf Heilung bewertet (d. h. das Fehlen von Anzeichen einer aktiven Läsion).

Die Probanden werden nach Abschluss der Behandlung wöchentlich (Tage 28, 35, 42, 49, 56 und 63 ± 2 Tage) in der Klinik nachuntersucht, um Sicherheitsbewertungen, Läsionsmessungen und Läsionsfotos durchzuführen. An Tag 21 werden Indexläsionen bei erwachsenen Probanden, die sich nicht vollständig reepithelisiert haben, auf Parasiten mit klassischen Mitteln untersucht (positive Kultur für Promastigoten oder mikroskopische Identifizierung von Amastigoten in gefärbtem Läsionsgewebe). Eine Zwischenanalyse aller gesammelten Daten aller Studienteilnehmer, die randomisiert wurden und die nominelle Nachbeobachtung an Tag 63 abgeschlossen haben, wird durchgeführt, um Entscheidungen über das endgültige Design einer Phase-3-Studie zu treffen. Die Probanden werden weiterhin hinsichtlich der Ergebnisse an Tag 100 und 168 ± 14 Tagen nachbeobachtet. Nach Abschluss der Studie wird eine abschließende Analyse der Ergebnisse nach Abschluss der längerfristigen Nachbeobachtungszeit für alle Probanden durchgeführt. Follow-up-Auswertungen umfassen UEs, Medikamenteneinnahme, Läsionsmessungen und Läsionsfotos.

Patienten, bei denen die Therapie versagt (siehe Definition von Versagen unten), kann nach Ermessen des Hausarztes des Patienten eine Notfalltherapie verabreicht werden.