Исследование безопасности, эффективности и фармакокинетики (ПК) препарата WR 279,396 в сравнении с паромомицином для лечения кожного лейшманиоза (Перу-ПК)

Это исследование представляет собой одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование с двумя группами для оценки фармакокинетики, безопасности и эффективности крема для местного применения WR 279,396 и крема для местного применения с паромомицином у субъектов с КЛ. Субъекты будут проходить скрининг в течение периода до 28 дней на соответствие требованиям, включая паразитологию для подтверждения язвенной КЛ. Субъекты будут рандомизированы в целевом соотношении 1:1 для получения либо WR 279 396 (крем для местного применения с 15% паромомицином + 0,5% гентамицина) (целевой показатель n = 15), либо крем для местного применения с паромомицином (крем для местного применения с 15% паромомицина) (целевой показатель n = 15). путем местного применения к поражениям CL один раз в день в течение 20 дней. Поскольку основной целью этого исследования является определение ФК во всех возрастных группах, субъекты будут стратифицированы по возрасту: 5–11 лет, 12–17 лет и ≥ 18 лет, по крайней мере, с 6 субъектами ФК в каждой возрастной страте и не более более 18 субъектов будут рандомизированы в любом возрастном диапазоне. Целью является 30 субъектов, которые завершат ФК часть исследования. Любой субъект, не завершивший ФК-часть исследования, будет заменен другим субъектом из той же возрастной группы, которому будет назначено такое же лечение для поддержания баланса. Безопасность будет оцениваться путем мониторинга нежелательных явлений (НЯ), реакций в месте поражения, основных показателей жизнедеятельности и уровня креатинина в крови. Первичный анализ эффективности будет проводиться путем оценки индексного поражения, а вторичный анализ эффективности будет включать все поражения. Поражения также будут исследованы на отсутствие паразитов классическими методами (положительная культура на промастиготы или микроскопическая идентификация амастигот в окрашенной ткани поражения) на 21-й день.

У взрослых субъектов в 1-й и 20-й дни кровь будет собираться перед местным нанесением крема и через 0,5 часа, 1 час, 2 часа, 3 часа и 4 часа ± 5 минут, а также через 8 часов, 12 часов и 24 часа ± 15 минут после завершения нанесения крема. для определения уровней паромомицина и гентамицина в плазме для расчета фармакокинетических параметров. Таким образом, последний забор крови в этой серии произойдет на 21-й день. Кроме того, кровь будет собираться в дни 4, 7, 12 и 17 ± 1 день перед применением исследуемого препарата для проверки минимальных уровней паромомицина и гентамицина в плазме. Последующий образец плазмы для фармакокинетического анализа также будет получен на 28-й день ± 2 дня.

У субъектов в возрасте до 18 лет будет взято в общей сложности четыре образца крови. Первый будет взят перед нанесением, а второй будет взят через 4 часа ± 5 минут после завершения нанесения крема для местного применения в 1-й день исследования. Третий будет нарисован перед нанесением, а четвертый - через 4 часа ± 5 минут после завершения нанесения крема для местного применения на 20-й день исследования. Ожидается, что у субъектов, получающих крем для местного применения с паромомицином, не будет уровня гентамицина в крови, но, поскольку исследование является слепым, образцы плазмы будут проверены как на паромомицин, так и на гентамицин.

Указательное поражение (первичное изъязвление) и все другие изъязвленные поражения будут оцениваться на клиническую реакцию путем измерения длины и ширины области изъязвления. Поражение считается полностью вылеченным, если наблюдается 100% реэпителизация (т. е. это измерение изъязвления 0 x 0 мм). Неизъязвленные поражения также будут измеряться для контроля общей площади поражения исследуемым лекарственным средством и будут оцениваться на излечение (т. е. отсутствие признаков активного поражения).

Субъекты будут проходить клиническое наблюдение еженедельно (дни 28, 35, 42, 49, 56 и 63 ± 2 дня) после завершения лечения для оценки безопасности, измерения поражений и фотографий поражений. На 21-й день индексные поражения у взрослых субъектов, которые не полностью реэпителизировались, будут оцениваться на наличие паразитов классическими способами (положительная культура на промастиготы или микроскопическая идентификация амастигот в окрашенной ткани поражения). Промежуточный анализ всех данных, собранных по всем субъектам, которые были рандомизированы и завершили номинальное последующее наблюдение на 63-й день, будет проводиться для принятия решений об окончательном дизайне исследования фазы 3. Субъекты будут продолжать наблюдать за результатами на 100-й день и 168 ± 14 дней. Окончательный анализ результатов после завершения более длительного периода наблюдения для всех субъектов будет проведен после закрытия испытания. Последующие оценки включают НЯ, использование лекарств, измерения поражений и фотографии поражений.

Пациентам, у которых лечение оказалось неэффективным (см. определение неудачи ниже), может быть назначена спасательная терапия по усмотрению личного врача пациента.