Europejska Farmakogenetyka Terapii Przeciwzakrzepowej - Acenokumarol (EU-PACT)
Racjonalne uzasadnienie:
Wąski zakres terapeutyczny i duża zmienność zapotrzebowania na dawkę u poszczególnych pacjentów sprawiają, że odpowiedź przeciwzakrzepowa na pochodne kumaryny jest nieprzewidywalna. W rezultacie pacjenci wymagają częstego monitorowania, aby uniknąć działań niepożądanych i utrzymać skuteczność terapeutyczną. Polimorfizmy w cytochromie P450 2C9 (CYP2C9) i kompleksie 1 reduktazy epoksydowej witaminy K (VKORC1) odpowiadają łącznie za około 40% międzyosobniczej zmienności zapotrzebowania na dawkę. Do chwili obecnej opracowano kilka farmakogenetycznych algorytmów dawkowania pochodnych kumaryny, głównie warfaryny. Jednak potencjalne korzyści z tych algorytmów dawkowania pod względem ich bezpieczeństwa i użyteczności klinicznej nie zostały odpowiednio zbadane w randomizowanych warunkach. Cel: Określenie, czy algorytm dawkowania zawierający informację genetyczną wydłuża czas w terapeutycznym zakresie INR podczas leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną, acenokumarolem i fenprokumonem w porównaniu ze schematem dawkowania, który nie zawiera tych informacji. Drugorzędowe wyniki badania obejmują efektywność kosztową, liczbę incydentów zakrzepowo-zatorowych i krwawień, czas do osiągnięcia stabilnej dawki oraz liczbę supraterapeutycznych pików INR. Projekt badania: Jest to dwuramienne, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą. W jednym ramieniu (interwencja) pacjenci rozpoczynający leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną, acenokumarolem lub fenprokumonem będą dawkowani zgodnie ze specyficznym dla leku algorytmem dawkowania opartym na genotypie, który jest oparty na informacjach genetycznych, danych klinicznych i (w fazie monitorowania) wcześniejszym INR . Pacjenci z drugiego ramienia (kontrola) będą otrzymywać dawki zgodnie ze schematem dawkowania niezwiązanym z genotypem, który nie obejmuje informacji genetycznej. Okres obserwacji jednego pacjenta wynosi 3 miesiące. Populacja badana: Nowo zdiagnozowani pacjenci obojga płci w wieku co najmniej 18 lat, którzy wymagają leczenia przeciwzakrzepowego acenokumarolem, fenprokumonem lub warfaryną w zakresie INR o niskiej intensywności, zostaną włączeni do badania. Główne parametry badania/punkty końcowe: % czasu w terapeutycznym zakresie INR w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: Na początku badania od każdego uczestnika pobiera się sześć dodatkowych próbek krwi. Pacjenci muszą również odbyć 8 zaplanowanych wizyt w ciągu 3-miesięcznego okresu badania i są proszeni o wypełnienie kwestionariuszy. Oczekuje się, że algorytm dawkowania oparty na genotypie poprawi dokładność dawkowania kumaryny, a tym samym poprawi bezpieczeństwo i skuteczność terapii przeciwzakrzepowej.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) lub migotaniem przedsionków (AF) wymagający leczenia kumaryną przez co najmniej 12 tygodni i docelowego INR w zakresie niskiej intensywności (zakres INR 2-3 w Wielkiej Brytanii, Szwecji, Niemczech, Austrii i Grecji oraz 2,5-3,5 INR w Holandii)
- Wiek ≥ 18 lat
- Możliwość uczestniczenia w zaplanowanych wizytach
- Podpisana świadoma zgoda
Kryteria wyłączenia:
- Obecność mechanicznej zastawki serca
- Ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych
- Znany genotyp CYP2C9 lub VKORC1 na początku badania
- Wcześniejsze lub obecne leczenie jakąkolwiek kumaryną
- Ciąża lub laktacja
- Przedmiot niekwalifikujący się
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Pojedynczy
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Algorytm dawkowania niezwiązany z genotypem
|
Ładowanie i monitorowanie dawki zgodnie z algorytmem dawkowania niezwiązanym z genotypem
|
|
Eksperymentalny: Algorytm dawkowania na podstawie genotypu
|
Ładowanie i monitorowanie dawki zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na genotypie
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Procent czasu w terapeutycznym zakresie INR 2-3 w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia kumaryną
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Liczba pacjentów z INR > lub = 4,0, co wskazuje na nadkrzepliwość
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Procent spędzonego czasu > lub = 4,0 INR
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Procent czasu spędzonego < lub = INR 2, co wskazuje na niedostateczną antykoagulację
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Czas do osiągnięcia terapeutycznego INR definiowany jako czas do pierwszego INR w docelowym zakresie, pod warunkiem, że kolejny INR > lub = 1 tydzień później również mieści się w docelowym zakresie
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Czas do osiągnięcia stabilnej dawki określony jako INR w docelowym zakresie przez okres co najmniej 3 tygodni przy <10% zmianie dawki
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Czas do i liczba mniejszych i większych krwawień
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Czas do i liczba zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (niepowodzenie terapeutyczne)
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Częstość występowania wrażliwości na kumarynę
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Występowanie oporności na kumarynę
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Liczba korekt dawki kumaryny
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Kliniczna użyteczność szybkiego testu genotypowania opracowanego przez LGC
Ramy czasowe: 2 lata
|
2 lata
|
|
Jakość życia w ocenie pacjenta badana kwestionariuszem EuroQol (EQ)-5D
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Czas do INR > lub = 4,0, co wskazuje na nadkrzepliwość.
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
|
Opłacalność dawkowania zależnego od genotypu dla każdej kumaryny w porównaniu z dawkowaniem niezwiązanym z genotypem
Ramy czasowe: 2 lata
|
2 lata
|
Współpracownicy i badacze
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- van Schie RM, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, Barallon R, Verhoef TI, Kirchheiner J, Haschke-Becher E, Briz M, Rosendaal FR, Redekop WK, Pirmohamed M, Maitland van der Zee AH. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1687-95. doi: 10.2217/pgs.09.125.
- Verhoef TI, Redekop WK, Darba J, Geitona M, Hughes DA, Siebert U, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Barallon R, Briz M, Daly A, Haschke-Becher E, Kamali F, Kirchheiner J, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Rosendaal FR, van Schie RM, Wadelius M; EU-PACT Group. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenetic-guided dosing in treatment with coumarin derivatives. Pharmacogenomics. 2010 Jul;11(7):989-1002. doi: 10.2217/pgs.10.74.
- van Schie RM, Jorgensen AL, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. Systematic review of pharmacogenetic warfarin dosing. J Gen Intern Med. 2009 Oct;24(10):1171. doi: 10.1007/s11606-009-1083-9. No abstract available.
- van Schie RM, Verhoef TI, Boejharat SB, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, Rosendaal FR, van der Meer FJ, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose. Drug Metabol Drug Interact. 2012;27(4):229-34. doi: 10.1515/dmdi-2012-0024.
- Verhoef TI, Redekop WK, Hegazy H, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Long-term anticoagulant effects of CYP2C9 and VKORC1 genotypes in phenprocoumon users. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2610-2. doi: 10.1111/jth.12007. No abstract available.
- Verhoef TI, Redekop WK, van Schie RM, Bayat S, Daly AK, Geitona M, Haschke-Becher E, Hughes DA, Kamali F, Levin LA, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Siebert U, Stingl JC, Wadelius M, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Cost-effectiveness of pharmacogenetics in anticoagulation: international differences in healthcare systems and costs. Pharmacogenomics. 2012 Sep;13(12):1405-17. doi: 10.2217/pgs.12.124.
- van Schie RM, el Khedr N, Verhoef TI, Teichert M, Stricker BH, Hofman A, Buhre PN, Wessels JA, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Visser LE. Validation of the acenocoumarol EU-PACT algorithms: similar performance in the Rotterdam Study cohort as in the original study. Pharmacogenomics. 2012 Aug;13(11):1239-45. doi: 10.2217/pgs.12.101.
- van Schie RM, Babajeff AM, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, van der Meer FJ, van Meegen E, Verhoef TI, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. An evaluation of gene-gene interaction between the CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting the anticoagulant effect of phenprocoumon and acenocoumarol. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):767-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04694.x.
- Verhoef TI, Redekop WK, Buikema MM, Schalekamp T, Van Der Meer FJ, Le Cessie S, Wessels JA, Van Schie RM, De Boer A, Teichert M, Visser LE, Maitland-Van Der Zee AH; EU-PACT Group. Long-term anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):606-14. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04633.x.
- Avery PJ, Jorgensen A, Hamberg AK, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F; EU-PACT Study Group. A proposal for an individualized pharmacogenetics-based warfarin initiation dose regimen for patients commencing anticoagulation therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Nov;90(5):701-6. doi: 10.1038/clpt.2011.186. Epub 2011 Sep 28.
- van Schie RM, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, Schalekamp T, van der Meer FJ, Verhoef TI, van Meegen E, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Study Group. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1909-17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr116. Epub 2011 Jun 2. Erratum In: Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1854.
- van Schie RM, Wessels JA, Verhoef TI, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, Visser LE, Teichert M, Hofman A, Buhre PN, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of genetic variations in GATA-4 on the phenprocoumon and acenocoumarol maintenance dose. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1917-23. doi: 10.2217/pgs.12.174.
- Verhoef TI, Zuurhout MJ, van Schie RM, Redekop WK, van der Meer FJ, le Cessie S, Schalekamp T, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. The effect of omeprazole and esomeprazole on the maintenance dose of phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):1068-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04295.x. No abstract available.
- van Schie RM, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging. Pharmacogenomics. 2011 Sep;12(9):1231-3. doi: 10.2217/pgs.11.81. No abstract available.
- van Schie RM, Cascorbi I, Maitland-van der Zee AH. Conference Scene: Pharmacogenomics at the second PharmSciFair 2009: adverse drug reactions and clinical implementation. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1389-91. doi: 10.2217/pgs.09.95.
- Baranova EV, Verhoef TI, Ragia G, le Cessie S, Asselbergs FW, de Boer A, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Dosing algorithms for vitamin K antagonists across VKORC1 and CYP2C9 genotypes. J Thromb Haemost. 2017 Mar;15(3):465-472. doi: 10.1111/jth.13615. Epub 2017 Feb 17.
- Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, Barallon R, Kolovou G, Kolovou V, Konstantinides S, Le Cessie S, Maltezos E, van der Meer FJ, Redekop WK, Remkes M, Rosendaal FR, van Schie RM, Tavridou A, Tziakas D, Wadelius M, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2304-12. doi: 10.1056/NEJMoa1311388. Epub 2013 Nov 19.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- COU-001A
- 223062 (Inny numer grantu/finansowania: European Union - Seventh Framework Programme)
- 2009-016992-31 (Numer EudraCT)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .