- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01119261
Europäische Pharmakogenetik der Antikoagulanzientherapie – Acenocoumarol (EU-PACT)
Begründung:
Der enge therapeutische Bereich und die große Variabilität der erforderlichen Dosis zwischen den Patienten machen die Antikoagulationsreaktion auf Cumarinderivate unvorhersehbar. Infolgedessen müssen Patienten häufig überwacht werden, um unerwünschte Wirkungen abzuwenden und die therapeutische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Polymorphismen in Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) und Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex 1 (VKORC1) machen zusammen etwa 40 % der interindividuellen Schwankungen im Dosisbedarf aus. Bis heute wurden mehrere pharmakogenetisch geführte Dosierungsalgorithmen für Cumarinderivate, hauptsächlich für Warfarin, entwickelt. Der potenzielle Nutzen dieser Dosierungsalgorithmen in Bezug auf ihre Sicherheit und ihren klinischen Nutzen wurde jedoch in randomisierten Umgebungen nicht ausreichend untersucht. Ziel: Bestimmung, ob ein Dosierungsalgorithmus, der genetische Informationen enthält, die Zeit innerhalb des therapeutischen INR-Bereichs während der Antikoagulationstherapie mit jeweils Warfarin, Acenocoumarol und Phenprocoumon im Vergleich zu einem Dosierungsschema verlängert, das diese Informationen nicht enthält. Zu den sekundären Ergebnissen der Studie gehören die Kostenwirksamkeit, die Anzahl der thromboembolischen und Blutungsereignisse, die Zeit bis zum Erreichen einer stabilen Dosis und die Anzahl der supratherapeutischen INR-Spitzenwerte. Studiendesign: Dies ist eine zweiarmige, einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie. In einem Arm (Intervention) werden Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit entweder Warfarin, Acenocoumarol oder Phenprocoumon beginnen, gemäß einem arzneimittelspezifischen genotypgesteuerten Dosierungsalgorithmus dosiert, der auf genetischen Informationen, klinischen Daten und (in der Überwachungsphase) früheren INR basiert . Für den anderen Arm (Kontrolle) werden die Patienten gemäß einem nicht genotypgesteuerten Dosierungsschema dosiert, das keine genetischen Informationen enthält. Die Nachbeobachtungszeit pro Patient beträgt 3 Monate. Studienpopulation: Neu diagnostizierte Patienten beider Geschlechter und mindestens 18 Jahre alt, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit entweder Acenocoumarol, Phenprocoumon oder Warfarin innerhalb des INR-Bereichs niedriger Intensität benötigen, werden in die Studie aufgenommen. Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die prozentuale Zeit innerhalb des therapeutischen INR-Bereichs in den ersten 3 Monaten der Antikoagulationstherapie. Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Bei Studienbeginn werden jedem Teilnehmer zusätzlich sechs Blutproben entnommen. Die Patienten müssen außerdem innerhalb der 3-monatigen Studiendauer an 8 geplanten Besuchen teilnehmen und werden gebeten, Fragebögen auszufüllen. Der genotypgesteuerte Dosierungsalgorithmus soll die Genauigkeit der Cumarin-Dosierung und damit die Sicherheit und Wirksamkeit der Antikoagulationstherapie verbessern.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Alexandropoulis, Griechenland
- Democritus University of Thrace Medical School
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-
-
-
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Utrecht, Niederlande
- Utrecht University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit entweder venöser Thromboembolie (VTE) oder Vorhofflimmern (AF), die eine Cumarintherapie für mindestens 12 Wochen und eine Ziel-INR im niedrigen Intensitätsbereich (INR-Bereich 2-3 im Vereinigten Königreich, Schweden, Deutschland, Österreich und Griechenland und INR 2,5-3,5 in den Niederlanden)
- Alter ≥ 18 Jahre
- Fähigkeit, an geplanten Besuchen teilzunehmen
- Unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Vorhandensein einer mechanischen Herzklappe
- Schwere kognitive Beeinträchtigung
- Bekannter Genotyp CYP2C9 oder VKORC1 zu Studienbeginn
- Frühere oder aktuelle Behandlung mit Cumarin
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Nicht förderfähiges Thema
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Aktiver Komparator: Nicht-Genotyp-geführter Dosierungsalgorithmus
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Lade- und Überwachungsdosis gemäß nicht genotypgeführtem Dosierungsalgorithmus
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Experimental: Genotyp-geführter Dosierungsalgorithmus
|
Lade- und Überwachungsdosis gemäß genotypgeführtem Dosierungsalgorithmus
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Prozentuale Zeit innerhalb des therapeutischen INR-Bereichs von 2–3 während 12 Wochen nach Beginn der Cumarintherapie
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Anzahl der Patienten mit INR > oder = 4,0, was auf eine Überantikoagulation hinweist
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
|
Prozentsatz der aufgewendeten Zeit > oder = INR 4,0
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
|
Prozentsatz der aufgewendeten Zeit < oder = INR 2, was auf eine unzureichende Antikoagulation hinweist
Zeitfenster: 12 Wochen
|
12 Wochen
|
Zeit bis zum Erreichen der therapeutischen INR, definiert als die Zeit bis zur ersten INR innerhalb des Zielbereichs, vorausgesetzt, dass eine nachfolgende INR > oder = 1 Woche später ebenfalls innerhalb des Zielbereichs liegt
Zeitfenster: 12 Wochen
|
12 Wochen
|
Zeit bis zum Erreichen einer stabilen Dosis, definiert als INR innerhalb des Zielbereichs für einen Zeitraum von mindestens 3 Wochen mit einer Dosisänderung von <10 %
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
|
Zeit bis und Anzahl kleinerer und größerer Blutungsereignisse
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
|
Zeit bis und Anzahl thromboembolischer Ereignisse (Therapieversagen)
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
|
Das Auftreten von Cumarin-Empfindlichkeit
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
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Das Auftreten von Cumarinresistenz
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
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Anzahl der Cumarin-Dosisanpassungen
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
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Der klinische Nutzen des von LGC entwickelten schnellen Genotypisierungstests
Zeitfenster: 2 Jahre
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2 Jahre
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Lebensqualität, wie von dem mit dem EuroQol (EQ)-5D-Fragebogen getesteten Patienten angegeben
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
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Zeit bis INR > oder = 4,0, was auf eine Überantikoagulation hinweist.
Zeitfenster: 12 Wochen
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12 Wochen
|
Die Kosteneffizienz einer genotypgesteuerten Dosierung für jedes Cumarin im Vergleich zu einer nicht genotypgesteuerten Dosierung
Zeitfenster: 2 Jahre
|
2 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- van Schie RM, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, Barallon R, Verhoef TI, Kirchheiner J, Haschke-Becher E, Briz M, Rosendaal FR, Redekop WK, Pirmohamed M, Maitland van der Zee AH. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1687-95. doi: 10.2217/pgs.09.125.
- Verhoef TI, Redekop WK, Darba J, Geitona M, Hughes DA, Siebert U, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Barallon R, Briz M, Daly A, Haschke-Becher E, Kamali F, Kirchheiner J, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Rosendaal FR, van Schie RM, Wadelius M; EU-PACT Group. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenetic-guided dosing in treatment with coumarin derivatives. Pharmacogenomics. 2010 Jul;11(7):989-1002. doi: 10.2217/pgs.10.74.
- van Schie RM, Jorgensen AL, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. Systematic review of pharmacogenetic warfarin dosing. J Gen Intern Med. 2009 Oct;24(10):1171. doi: 10.1007/s11606-009-1083-9. No abstract available.
- van Schie RM, Verhoef TI, Boejharat SB, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, Rosendaal FR, van der Meer FJ, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose. Drug Metabol Drug Interact. 2012;27(4):229-34. doi: 10.1515/dmdi-2012-0024.
- Verhoef TI, Redekop WK, Hegazy H, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Long-term anticoagulant effects of CYP2C9 and VKORC1 genotypes in phenprocoumon users. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2610-2. doi: 10.1111/jth.12007. No abstract available.
- Verhoef TI, Redekop WK, van Schie RM, Bayat S, Daly AK, Geitona M, Haschke-Becher E, Hughes DA, Kamali F, Levin LA, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Siebert U, Stingl JC, Wadelius M, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Cost-effectiveness of pharmacogenetics in anticoagulation: international differences in healthcare systems and costs. Pharmacogenomics. 2012 Sep;13(12):1405-17. doi: 10.2217/pgs.12.124.
- van Schie RM, el Khedr N, Verhoef TI, Teichert M, Stricker BH, Hofman A, Buhre PN, Wessels JA, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Visser LE. Validation of the acenocoumarol EU-PACT algorithms: similar performance in the Rotterdam Study cohort as in the original study. Pharmacogenomics. 2012 Aug;13(11):1239-45. doi: 10.2217/pgs.12.101.
- van Schie RM, Babajeff AM, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, van der Meer FJ, van Meegen E, Verhoef TI, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. An evaluation of gene-gene interaction between the CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting the anticoagulant effect of phenprocoumon and acenocoumarol. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):767-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04694.x.
- Verhoef TI, Redekop WK, Buikema MM, Schalekamp T, Van Der Meer FJ, Le Cessie S, Wessels JA, Van Schie RM, De Boer A, Teichert M, Visser LE, Maitland-Van Der Zee AH; EU-PACT Group. Long-term anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):606-14. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04633.x.
- Avery PJ, Jorgensen A, Hamberg AK, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F; EU-PACT Study Group. A proposal for an individualized pharmacogenetics-based warfarin initiation dose regimen for patients commencing anticoagulation therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Nov;90(5):701-6. doi: 10.1038/clpt.2011.186. Epub 2011 Sep 28.
- van Schie RM, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, Schalekamp T, van der Meer FJ, Verhoef TI, van Meegen E, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Study Group. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1909-17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr116. Epub 2011 Jun 2. Erratum In: Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1854.
- van Schie RM, Wessels JA, Verhoef TI, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, Visser LE, Teichert M, Hofman A, Buhre PN, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of genetic variations in GATA-4 on the phenprocoumon and acenocoumarol maintenance dose. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1917-23. doi: 10.2217/pgs.12.174.
- Verhoef TI, Zuurhout MJ, van Schie RM, Redekop WK, van der Meer FJ, le Cessie S, Schalekamp T, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. The effect of omeprazole and esomeprazole on the maintenance dose of phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):1068-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04295.x. No abstract available.
- van Schie RM, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging. Pharmacogenomics. 2011 Sep;12(9):1231-3. doi: 10.2217/pgs.11.81. No abstract available.
- van Schie RM, Cascorbi I, Maitland-van der Zee AH. Conference Scene: Pharmacogenomics at the second PharmSciFair 2009: adverse drug reactions and clinical implementation. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1389-91. doi: 10.2217/pgs.09.95.
- Baranova EV, Verhoef TI, Ragia G, le Cessie S, Asselbergs FW, de Boer A, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Dosing algorithms for vitamin K antagonists across VKORC1 and CYP2C9 genotypes. J Thromb Haemost. 2017 Mar;15(3):465-472. doi: 10.1111/jth.13615. Epub 2017 Feb 17.
- Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, Barallon R, Kolovou G, Kolovou V, Konstantinides S, Le Cessie S, Maltezos E, van der Meer FJ, Redekop WK, Remkes M, Rosendaal FR, van Schie RM, Tavridou A, Tziakas D, Wadelius M, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2304-12. doi: 10.1056/NEJMoa1311388. Epub 2013 Nov 19.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- COU-001A
- 223062 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: European Union - Seventh Framework Programme)
- 2009-016992-31 (EudraCT-Nummer)
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