Ogólnokrajowe, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ewerolimusu z EC-MPS w porównaniu ze standardowym leczeniem skojarzonym takrolimusem i EC-MPS u biorców przeszczepu wątroby de Novo (SIMCER)

• Prograf®

• Simulect®

• Myfortic®

Od przeszczepu do randomizacji: Bazyliksymab (40 mg) w dniu 0 i dniu 4 + takrolimus (C0 6-10 ng/ml) od dnia 3 do dnia 5 + kwas mykofenolowy 1440 mg/d ± kortykosteroidy doustne.

Od randomizacji do miesiąca 6: ewerolimus (zalecana dawka początkowa 2 mg/dobę, następnie dostosowywana do osiągnięcia docelowego stężenia 6 ≤ C0 ≤ 10 ng/ml, do 24. tygodnia) + kwas mykofenolowy 1440 mg/d ± kortykosteroidy doustne. Dawkę takrolimusu zmniejszano dwukrotnie o 50%: przy wprowadzaniu ewerolimusu iw 8. tygodniu po przeszczepieniu. Takrolimus musiał zostać ostatecznie odstawiony w 12. tygodniu po przeszczepie (najpóźniej do 16. tygodnia).

• Prograf®

• Simulect®

• Myfortic®

• Certican® / RAD001

Zmianę czynności nerek mierzono poprzez zmianę współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). GFR obliczono za pomocą skróconej formuły modyfikacji diety w chorobie nerek (aMDRD).

GFR w ml/min/1,73m^2 dla mężczyzn pochodzenia innego niż czarny: 186 * [C/88]^-1.154 * [A]^-0,023*G*R ; C = kreatynina w surowicy (w μmol/l); A = Wiek (w latach). G = 0,742, gdy pacjentką jest kobieta; W przeciwnym razie G=1 R= 1,21, gdy pacjent był rasy czarnej; W innym przypadku R = 1 punktem odniesienia była wizyta w dniu 28.

Częstość niepowodzeń leczenia, oceniana za pomocą złożonego kryterium obejmującego leczone ostre odrzucenie potwierdzone biopsją (tBPAR) ze wskaźnikiem aktywności odrzucania (RAI) zgodnie z klasyfikacją Banffa >3, utratą przeszczepu lub zgonem po 6 miesiącach.

Ostre odrzucenie potwierdzone biopsją (BPAR) zdefiniowano jako klinicznie podejrzewane ostre odrzucenie potwierdzone biopsją. Indeks aktywności odrzucania Banffa (RAI) składa się z 3 elementów ocenianych od 0 do 3: żylne zapalenie śródbłonka; uszkodzenie zapalenia dróg żółciowych; i zapalenie wrotne; wyniki są łączone w wynik ogólny (RAI) w zakresie od 0 do 9. Ogólny wynik 0-3 jest uważany za nieokreślony, wynik 4-5 to łagodna ostra, wynik 6-7 to umiarkowana ostra, a wynik 8-9 to ciężka ostra. Liczył się tylko odcinek z najwyższym łącznym wynikiem RAI dla każdego uczestnika.

Uznano, że przeszczep został utracony w dniu ponownego wpisania pacjenta na listę oczekujących lub w dniu otrzymania nowego przeszczepu.

Ostre odrzucenie potwierdzone biopsją zdefiniowano jako klinicznie podejrzewane ostre odrzucenie potwierdzone biopsją.

Nasilenie BPAR zostało sklasyfikowane jako:

Łagodny (stopień I wg Banffa, RAI = 4 i 5) Umiarkowany (stopień II wg Banffa, RAI = 6 i 7) Ciężki (stopień III wg Banffa, RAI = 8 i 9) Indeks aktywności odrzutowej Banffa (RAI) składa się z 3 elementów ocenianych od 0 do 3: żylne zapalenie śródbłonka; uszkodzenie zapalenia dróg żółciowych; i zapalenie wrotne; wyniki są łączone w wynik ogólny (RAI) w zakresie od 0 do 9. Ogólny wynik 0-3 jest uważany za nieokreślony, wynik 4-5 to łagodna ostra, wynik 6-7 to umiarkowana ostra, a wynik 8-9 to ciężka ostra. Liczył się tylko odcinek z najwyższym łącznym wynikiem RAI dla każdego uczestnika.

Ostre odrzucenie potwierdzone biopsją (BPAR) zdefiniowano jako klinicznie podejrzewane ostre odrzucenie potwierdzone biopsją. Indeks aktywności odrzucania Banffa (RAI) składa się z 3 elementów ocenianych od 0 do 3: żylne zapalenie śródbłonka; uszkodzenie zapalenia dróg żółciowych; i zapalenie wrotne; wyniki są łączone w wynik ogólny (RAI) w zakresie od 0 do 9. Ogólny wynik 0-3 jest uważany za nieokreślony, wynik 4-5 to łagodna ostra, wynik 6-7 to umiarkowana ostra, a wynik 8-9 to ciężka ostra. Liczył się tylko odcinek z najwyższym łącznym wynikiem RAI dla każdego uczestnika.

W tym punkcie końcowym zgłoszono pacjentów z leczonym lub nieleczonym BPAR z wynikiem RAI > 3.

Zmiana stężenia kreatyniny w surowicy od wartości początkowej (randomizacja) do 24 tygodnia po randomizacji była jedną z ocen skuteczności czynności nerek.

Punktem wyjściowym była wizyta w dniu 28.

Zmianę współczynnika przesączania kłębuszkowego obliczono za pomocą skróconego wzoru MDRD.

GFR w ml/min/1,73m^2 dla mężczyzn pochodzenia innego niż czarny: 186 * [C/88]^-1.154 * [A]^-0,023*G*R ; C = kreatynina w surowicy (w μmol/l); A = Wiek (w latach). G = 0,742, gdy pacjentką jest kobieta; W przeciwnym razie G=1 R= 1,21, gdy pacjent był rasy czarnej; W innym przypadku R = 1 punktem odniesienia była wizyta w dniu 28.

GFR oszacowany za pomocą wzoru epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI):

eGFR (ml/min/1,73m^2) = 141 * min(C/K,1)^ α * max(C/K,1)^-1,209 * 0,993^A * 1,1018 (w przypadku mężczyzny) * 1,159 (w przypadku rasy czarnej) gdzie C = kreatynina w surowicy (w mg/dl); A = Wiek (w latach); K = 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn; α = -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn. Punktem wyjściowym była wizyta w dniu 28.

Klasyfikacja Inicjatywy jakości wyników chorób nerek (K/DOQI) opiera się na współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR), w skrócie MDRD (ml/min/1,73m^2) :

Etap 1: GFR >= 90; Etap 2 = GFR wynosił między 60-89; Etap 3 = GFR wynosił między 30-59; Etap 4 = GFR wynosił między 15-29; Etap 5 = GFR < 15 (lub dializa)