Dinaciclib i Akt Inhibitor MK2206 w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki, którego nie można usunąć chirurgicznie
Badanie fazy I Dinaciclib (SCH727965) i MK-2206 w przerzutowym raku trzustki z kohortą ekspansji w zaawansowanym raku trzustki
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
CELE NAJWAŻNIEJSZE:
I. Określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), bezpieczeństwo i toksyczność połączenia MK-2206 (inhibitor Akt MK2206) i dinacyklibu u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem trzustki (poziom 2,5, określony w sierpniu 2015 r.: Dinaciclib 9 mg/m2 dożylnie [ IV]; MK-2206 135 mg doustnie [PO]).
CELE DODATKOWE:
I. Ocenić wstępną skuteczność kombinacji MK-2206 i dinacyklibu u pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami, jak określono na podstawie wskaźnika kontroli choroby w rozszerzonej kohorcie pacjentów w MTD.
II. Scharakteryzuj profil farmakokinetyczny (PK) kombinacji MK-2206 i dinacyklibu.
III. Analizuj próbki guza przed leczeniem pod kątem aktywacji sekwencji kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) związanej z retrowirusem (RAS) w dalszej ścieżce sygnalizacyjnej jako potencjalnych predyktorów korzyści z leczenia.
IV. Skoreluj zmiany farmakodynamiczne (PD) po leczeniu fosforylowanej kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (p-ERK), fosforylowanej v-akt mysiego onkogenu onkogenu wirusowego grasiczaka homolog 1 (p-AKT), p-rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6), fosforylowanej Sterowana przez DNA podjednostka polimerazy II kwasu rybonukleinowego (RNA) RPB1 (pPOLR2), fosforylowane białko siatkówczaka (pRB), antygen Ki-67 związany z proliferacją (Ki-67) i rozszczepiona kaspaza-3 w biopsjach guza i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej z Ekspozycja na MK-2206 i dinacyklib oraz odpowiedź na leczenie w celu wykazania dowodu słuszności koncepcji i oceny biomarkerów predykcyjnych po leczeniu.
V. Ocena wpływu zmian polimorficznych w genach kandydujących (cytochrom P450 3A4/5 [CYP3A4/5], kaseta wiążąca ATP, podrodzina B [MDR/TAP], członek 1 [ABCB1]) i inne zmiany genetyczne, które mogą zostać odkryte podczas prowadzenia badania, dotyczące rozmieszczenia, toksyczności i skuteczności MK-2206 i dinacyklibu.
ZARYS: Jest to badanie polegające na eskalacji dawki. Pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia.
RAMIONA A: Pacjenci otrzymują dinacyklib dożylnie przez 2 godziny pierwszego dnia kursu 1.
RAMIĘ B: Pacjenci otrzymują inhibitor Akt MK2206 PO w dniu 1 kursu 1.
Po dniu 1 wszyscy pacjenci otrzymują inhibitor Akt MK2206 PO w dniach 1, 8 i 15 oraz dinaciclib IV przez 2 godziny w dniach 1, 8 i 15. Kursy powtarza się co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są okresowo kontrolowani.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
- University Health Network-Princess Margaret Hospital
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Stany Zjednoczone, 80045
- University of Colorado Cancer Center - Anschutz Cancer Pavilion
-
Denver, Colorado, Stany Zjednoczone, 80217-3364
- University of Colorado
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Stany Zjednoczone, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie, nieoperacyjnego gruczolakoraka trzustki
- Pacjenci muszą już otrzymać lub odmówić leczenia pierwszego rzutu
- Wymagana będzie mierzalna choroba; wymagana będzie choroba biopsyjna
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
- Oczekiwana długość życia powyżej 16 tygodni
- Leukocyty >= 3000/ml
- Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
- Płytki >= 100 000/ml
- Bilirubina całkowita =< 1,5 instytucjonalna górna granica normy (IULN)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X IULN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub =< 5 X IULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
- Kreatynina nie powinna przekraczać IULN LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
- Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MK-2206 i dinacyklibu
- Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki (dla MK-2206); wprowadzenie sondy nosowo-żołądkowej lub gastrostomijnej (G) jest niedozwolone; tabletek nie wolno kruszyć ani żuć
- Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, u których nie nastąpił powrót do stanu =< stopnia 1 (lub =< tolerowanego stopnia 2 w przypadku neuropatii) zdarzeń niepożądanych spowodowanych czynnikami podany ponad 4 tygodnie wcześniej
- Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
- Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
- Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dinacyklibu lub MK-2206
- Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami/induktorami, substratami wrażliwymi lub substratami o wąskim indeksie terapeutycznym cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) lub glikoproteiny przepuszczalności (P-gp) nie kwalifikują się; należy zachować ostrożność podczas dawkowania dinacyklibu i (lub) MK-2206 jednocześnie z substratami, inhibitorami/induktorami CYP3A4 lub P-gp; jeśli pacjentom odstawiono zakazane lekarstwo, wymagane jest jednotygodniowe wypłukanie w przypadku inhibitorów i dwa tygodnie w przypadku induktorów; pacjenci przyjmujący Coumadin kwalifikują się, ale zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (co tydzień podczas pierwszego cyklu, a następnie co najmniej w każdym kolejnym cyklu); w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
- Pacjenci z cukrzycą lub zagrożeni hiperglikemią nie powinni być wykluczani z badań z MK-2206, ale hiperglikemia powinna być dobrze kontrolowana przed włączeniem pacjenta do badania (hemoglobina glikozylowana [Hba1c] < 7,5)
- Jednoczesne stosowanie leków związanych z ryzykiem skorygowanego wydłużenia odstępu QT (QTc) i/lub torsades de pointes jest niedozwolone; leki wymienione jako zgłoszone, ale bez istotnych dowodów na powodowanie wydłużenia odstępu QTc i torsades de pointes, będą dozwolone, chociaż byłoby to preferowane, gdyby można było zastąpić lek alternatywny; w tym badaniu zostanie wykonany wyjściowy elektrokardiogram (EKG), który będzie powtarzany podczas cyklu 1, a następnie co 3 cykle podczas leczenia
Pacjenci z aktualnie potwierdzoną poważną chorobą sercowo-naczyniową (choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association), objawową zastoinową niewydolnością serca, kardiomiopatią rozstrzeniową/przerostową lub restrykcyjną, zawałem mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), niestabilną dławicą piersiową, niestabilną arytmią lub konieczność leczenia antyarytmicznego (dozwolone jest stosowanie leków kontrolujących częstość rytmu serca w migotaniu przedsionków, takich jak blokery kanałów wapniowych i beta-adrenolityki, jeśli leki są stabilne przez co najmniej ostatni miesiąc przed rozpoczęciem leczenia MK-2206 i leki niewymienione jako powodujące torsades de pointes) lub dowody ostrego niedokrwienia w elektrokardiogramie (EKG); wyraźne wydłużenie odstępu QT/QTc przed rozpoczęciem badania, np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 450 ms*; zespół długiego QT; wymagane jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować torsades de pointes lub mogą powodować znaczne wydłużenie odstępu QTc
- Uwaga: Ze względu na trudności w ocenie odstępu QTc u pacjentów z blokiem serca mogą się oni kwalifikować, jeśli kardiolog uzna to za bezpieczne
- Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
- Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-2206 i/lub dinaciclibem
- Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
- Klinicznie istotne wodobrzusze
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię A (dinaciclib, inhibitor Akt MK2206)
Pacjenci otrzymują dinaciclib IV przez 2 godziny pierwszego dnia kursu 1. Po dniu 1 wszyscy pacjenci otrzymują inhibitor Akt MK2206 PO w dniach 1, 8 i 15 oraz dinaciclib IV przez 2 godziny w dniach 1, 8 i 15. Kursy powtarza się co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. |
Badania korelacyjne
Badania korelacyjne
Biorąc pod uwagę PO
Biorąc pod uwagę IV
|
|
Eksperymentalny: Ramię B (inhibitor Akt MK2206, dinaciclib)
Pacjenci otrzymują inhibitor Akt MK2206 PO pierwszego dnia kursu 1. Po dniu 1 wszyscy pacjenci otrzymują inhibitor Akt MK2206 PO w dniach 1, 8 i 15 oraz dinaciclib IV przez 2 godziny w dniach 1, 8 i 15. Kursy powtarza się co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. |
Badania korelacyjne
Badania korelacyjne
Biorąc pod uwagę PO
Biorąc pod uwagę IV
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
MTD dinacyklibu w skojarzeniu z inhibitorem Akt MK2206 zdefiniowano jako najwyższą dawkę, przy której u sześciu pacjentów obserwuje się 0 lub 1 toksyczność ograniczającą dawkę
Ramy czasowe: 28 dni
|
Odsetek toksyczności ograniczających dawkę dla każdego poziomu dawki zostanie podany z dokładnymi proporcjami dwumianowymi i 95% przedziałami ufności.
|
28 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik kontroli choroby: odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa i stabilizacja choroby oceniane przy użyciu Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1
Ramy czasowe: 4 miesiące
|
Obliczono z dokładnymi 95% przedziałami ufności.
Dokładny test trendu Cochrana-Armitage'a zostanie wykorzystany do sprawdzenia, czy prawdopodobieństwo opanowania choroby po czterech miesiącach wzrasta dzięki kombinacji większej wyjściowej aktywacji Ras i większego hamowania szlaku sygnałowego Ras.
Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do oceny wpływu wielu współzmiennych na prawdopodobieństwo kontrolowanej choroby po 4 miesiącach.
|
4 miesiące
|
|
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych połączenia dinacyklibu i inhibitora Akt MK-2206, sklasyfikowana zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4.0
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Odsetek toksyczności według typu i stopnia zostanie podany z dokładnymi proporcjami dwumianowymi i 95% przedziałami ufności.
Zdarzenia niepożądane zostaną podsumowane według poziomu dawki dla wszystkich dawek.
|
Do 1 roku
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Podsumowano przy użyciu ogólnych szacunków współczynnika ryzyka i 95% przedziałów ufności, a także oszacowań Kaplana-Meiera (KM).
|
Do 1 roku
|
|
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: Czas od rozpoczęcia leczenia do czasu progresji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniany do 1 roku
|
Podsumowano przy użyciu ogólnych szacunków współczynnika ryzyka i 95% przedziałów ufności, a także szacunków KM.
Podana zostanie mediana PFS i mediana przeżycia.
Modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostaną wykorzystane do oceny wpływu kluczowych współzmiennych na PFS i przeżycie.
|
Czas od rozpoczęcia leczenia do czasu progresji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniany do 1 roku
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana ekspresji białek w surowicy po leczeniu jednym lekiem i po leczeniu obydwoma lekami jako miara specyficznego wpływu leku na markery szlaku
Ramy czasowe: Linia bazowa do dnia 3 oczywiście 2
|
Linia bazowa do dnia 3 oczywiście 2
|
|
|
Zmiana ekspresji białek w tkance guza przed i po leczeniu z wykorzystaniem półilościowej analizy immunohistochemicznej (IHC) jako miary odpowiedzi na terapię
Ramy czasowe: Linia bazowa do dnia 3 oczywiście 2
|
Linia bazowa do dnia 3 oczywiście 2
|
|
|
Hamowanie i zgodność szlaków kinazy cyklinozależnej (CDK)/Ral i kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K)/pAkt mierzone w próbkach surowicy i tkanek
Ramy czasowe: Do dnia 3 oczywiście 2
|
Hamowanie szlaku CDK/Ral przez dinacyklib będzie oceniane przez pRb i pPOLR2, podczas gdy hamowanie dalszego szlaku PI3K/pAkt przez MK-2206 będzie oceniane przez pAkt i pS6.
Zsumowany wynik zostanie uzyskany dla każdej ścieżki poprzez zsumowanie HistoScores markerów w tej ścieżce.
Procent hamowania każdego szlaku zostanie obliczony jako procentowy spadek wyniku sumarycznego w stosunku do wyniku przed leczeniem.
Zgodność hamowania obu szlaków, mierzona w próbkach surowicy i mierzona w tkance, zostanie oceniona za pomocą statystyki Kappa.
|
Do dnia 3 oczywiście 2
|
|
Profil farmakokinetyczny połączenia inhibitora Akt MK-2206 i dinacyklibu
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki, na początku wlewu dinacyklibu, 5 minut przed zakończeniem wlewu dinacyklibu, 0,5, 1, 1,5, 2, 4 i 8 godzin po zakończeniu wlewu dinacyklibu w dniu 1 kursu 1; po 24, 48 i 96 godzinach po infuzji inhibitora Akt MK-2206; dni 8 i 15
|
Podsumuje i przeanalizuje dane za pomocą tabel dwa na dwa, oddzielnie dla każdego leku.
Całkowita ekspozycja każdego dnia zostanie obliczona jako pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) przy użyciu liniowej lub logarytmiczno-liniowej reguły trapezów przy użyciu metod niekompartmentowych i/lub modelowania kompartmentowego.
Maksymalne stężenie (Cmax) i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) oraz minimalne lub minimalne stężenia (Cmin) zostaną uzyskane z obserwowanych danych.
|
Przed podaniem dawki, na początku wlewu dinacyklibu, 5 minut przed zakończeniem wlewu dinacyklibu, 0,5, 1, 1,5, 2, 4 i 8 godzin po zakończeniu wlewu dinacyklibu w dniu 1 kursu 1; po 24, 48 i 96 godzinach po infuzji inhibitora Akt MK-2206; dni 8 i 15
|
|
Wariacje polimorficzne w genach kandydujących (CYP3A4/5, ABCB1)
Ramy czasowe: Do dnia 3 oczywiście 2
|
Ocenione zostaną inne zmiany genetyczne, które mogą zostać odkryte podczas prowadzenia badania, dotyczące rozmieszczenia, toksyczności i skuteczności MK-2206 i dinacyklibu.
|
Do dnia 3 oczywiście 2
|
|
Ekspresja białka w surowicy mierzona metodą sortowania komórek aktywowanych fluorescencją (FACS)
Ramy czasowe: Do dnia 3 oczywiście 2
|
Korelacja markerów szlaku w surowicy i tych samych markerów mierzonych w próbkach tkanek z IHC zostanie oceniona przy użyciu współczynników korelacji Spearmana.
|
Do dnia 3 oczywiście 2
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Nilofer Azad, Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- NCI-2013-00153 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA006973 (Grant/umowa NIH USA)
- U01CA070095 (Grant/umowa NIH USA)
- NA_00075037
- J1269
- 9231 (CTEP)
- R21CA172997 (Grant/umowa NIH USA)
- U01CA132123 (Grant/umowa NIH USA)
- UM1CA186644 (Grant/umowa NIH USA)
- UM1CA186688 (Grant/umowa NIH USA)
- UM1CA186691 (Grant/umowa NIH USA)
- UM1CA186716 (Grant/umowa NIH USA)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .