Динациклиб и ингибитор Akt MK2206 в лечении пациентов с раком поджелудочной железы, который не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную нерезектабельную аденокарциному поджелудочной железы.
• Пациенты должны уже получать или отказываться от терапии 1-й линии.
• Потребуется измеримое заболевание; потребуется биопсия болезни
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 16 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 установленного верхнего предела нормы (IULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 X IULN, если нет метастазов в печени, или = < 5 X IULN, если присутствуют метастазы в печени.
• Креатинин не должен превышать IULN ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MK-2206 и динациклиба.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки (для МК-2206); введение назогастрального или гастростомического (G) зонда не допускается; таблетки нельзя измельчать или разжевывать
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел до =< степени 1 (или =< переносимой степени 2 для невропатии) нежелательные явления, вызванные агентами вводили более 4 недель назад
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу динациклибу или MK-2206.
• Пациенты, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами/индукторами, чувствительными субстратами или субстратами с узким терапевтическим индексом цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) или проницаемого гликопротеина (P-gp), не допускаются; следует соблюдать осторожность при дозировании динациклиба и/или МК-2206 одновременно с субстратами, ингибиторами/индукторами CYP3A4 или P-gp; если испытуемым отказывают от запрещенного лекарства, для ингибиторов требуется вымывание в течение одной недели, а для индукторов — две недели; субъекты, получающие кумадин, имеют право на участие, но рекомендуется более частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) (еженедельно в течение первого цикла, затем, по крайней мере, в каждом последующем цикле); в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Пациентов с диабетом или с риском гипергликемии не следует исключать из исследований с MK-2206, но гипергликемию следует хорошо контролировать до включения пациента в исследование (гликозилированный гемоглобин [Hba1c] < 7,5).
• Одновременное применение препаратов, связанных с риском корригированного удлинения интервала QT (QTc) и/или пируэтной тахикардии, не допускается; те лекарства, которые перечислены как зарегистрированные, но в отношении которых отсутствуют существенные доказательства того, что они вызывают удлинение интервала QTc и torsades de pointes, будут разрешены, хотя, если альтернативное лекарство может быть заменено, это было бы предпочтительнее; для этого исследования будет выполнена базовая электрокардиограмма (ЭКГ), которая будет повторяться в течение 1 цикла, а затем каждые 3 цикла во время лечения.

• Пациенты с текущими признаками серьезного сердечно-сосудистого заболевания (сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), симптоматической застойной сердечной недостаточностью, дилатационной/гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатией, инфарктом миокарда (в течение последних 6 месяцев), нестабильной стенокардией, нестабильной аритмией или необходимость антиаритмической терапии (разрешено использование препаратов для контроля ЧСС при мерцательной аритмии, таких как блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, при стабильном приеме лекарств по крайней мере в течение последнего месяца до начала лечения MK-2206 и лекарств, не перечисленных в качестве вызывающих torsades de pointes) или признаки острой ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ); выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc, например, повторная демонстрация интервала QTc > 450 мс*; синдром удлиненного интервала QT; обязательное использование сопутствующих лекарств, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию или могут вызвать значительное удлинение интервала QTc

  • Примечание. Из-за трудностей с оценкой интервала QTc у пациентов с блокадой сердца они могут соответствовать критериям, если кардиолог сочтет их безопасными.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-2206 и/или динациклибом
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Клинически значимый асцит