Dinaciclib a Akt Inhibitor MK2206 při léčbě pacientů s rakovinou pankreatu, kterou nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený, neresekabilní adenokarcinom pankreatu
• Pacienti již musí podstoupit nebo odmítnout léčbu 1. linie
• Bude vyžadována měřitelná nemoc; bude nutné biopsiabilní onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Očekávaná délka života delší než 16 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 ústavní horní hranice normálu (IULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X IULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo =< 5 X IULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Kreatinin nesmí být vyšší než IULN NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MK-2206 a dinaciclibu
• Pacienti musí být schopni polykat celé tablety (pro MK-2206); podávání nazogastrické nebo gastrostomické (G) sondy není povoleno; tablety se nesmí drtit ani žvýkat
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neupravili na nežádoucí účinky =< 1. stupně (nebo =< tolerovatelný stupeň 2 pro neuropatii) nežádoucích příhod způsobených látkami podána před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dinaciclib nebo MK-2206
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory/induktory, citlivými substráty nebo substráty s úzkým terapeutickým indexem cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) nebo permeabilního glykoproteinu (P-gp), nejsou způsobilí; při současném podávání dinaciklibu a/nebo MK-2206 se substráty CYP3A4 nebo P-gp, inhibitory/induktory je třeba opatrnosti; pokud je subjektům odebrán zakázaný lék, vyžaduje se týdenní vymývání u inhibitorů a dva týdny u induktorů; subjekty užívající Coumadin jsou způsobilé, ale doporučuje se častější sledování mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (týdně během prvního cyklu, poté alespoň každý cyklus); v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie by neměli být vyloučeni ze studií s MK-2206, ale hyperglykémie by měla být dobře kontrolována předtím, než pacient vstoupí do studie (glykosylovaný hemoglobin [Hba1c] < 7,5)
• Souběžná léčba spojená s rizikem korigovaného prodloužení QT (QTc) a/nebo torsades de pointes není povolena; ty léky, které jsou uvedeny jako hlášené, ale postrádají podstatné důkazy, že způsobují prodloužení QTc intervalu a torsades de pointes, budou povoleny, i když by to bylo vhodnější, pokud by bylo možné nahradit alternativní léky; pro tuto studii bude proveden základní elektrokardiogram (EKG) a bude opakován během cyklu 1 a poté každé 3 cykly během léčby

• Pacienti se současnými známkami významného kardiovaskulárního onemocnění (srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association), symptomatické městnavé srdeční selhání, dilatační/hypertrofická nebo restriktivní kardiomyopatie, infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců), nestabilní angina pectoris, nestabilní arytmie nebo potřeba antiarytmické léčby (je povoleno použití léků pro kontrolu frekvence fibrilace síní, jako jsou blokátory kalciových kanálů a betablokátory, pokud je léčba stabilní alespoň poslední měsíc před zahájením léčby MK-2206 a léky, které nejsou uvedeny jako příčiny torsades de pointes) nebo známky akutní ischemie na elektrokardiogramu (EKG); výrazné prodloužení výchozího intervalu QT/QTc, např. opakované prokázání intervalu QTc > 450 ms*; syndrom dlouhého QT; požadované použití souběžné medikace, která může způsobit torsades de pointes nebo může způsobit významné prodloužení QTc

  • Poznámka: Vzhledem k potížím s hodnocením QTc u pacientů se srdeční blokádou mohou být způsobilí, pokud je kardiolog považovat za bezpečné
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-2206 a/nebo dinaciclibem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Klinicky významný ascites