Długoterminowa skuteczność i tolerancja kombinacji nutraceutyków (czerwony ryż drożdżowy, polikozanole i berberyna) u pacjentów z hipercholesterolemią niskiego i umiarkowanego ryzyka: badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo

Wstęp Wiele badań epidemiologicznych wykazało, że stężenie cholesterolu w surowicy jest silnie związane z ryzykiem sercowo-naczyniowym [1, 2]. W związku z tym obniżenie poziomu cholesterolu jest podstawowym celem prognostycznym w prewencji pierwotnej i wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych. Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzimu A (HMG-CoA), powszechnie znane jako „statyny”, znajdują się w czołówce strategii leczenia hipercholesterolemii, zwłaszcza u pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. ich potwierdzonej skuteczności w zmniejszaniu śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej [3, 4]. Jednak u 10-15% pacjentów występuje nietolerancja jakichkolwiek statyn, nawet w małych dawkach dobowych, a prawie jedna trzecia stosujących statyny przerywa terapię w ciągu roku od jej rozpoczęcia [4, 5]. Ponadto stosowanie statyn w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego w praktyce klinicznej rzadko jest zachęcane do profilaktyki pierwotnej, a niektórzy inni pacjenci, zwłaszcza w ramach profilaktyki pierwotnej, odmawiają przyjmowania statyn z powodu obawy przed możliwymi działaniami niepożądanymi. Niektóre produkty nutraceutyczne mogą stanowić alternatywne leczenie, które należy rozważyć w wyżej wymienionych przypadkach, przede wszystkim u pacjentów z marginalnie wysoką hipercholesterolemią [4, 6]. Ponieważ stosowanie nutraceutyków w pełnych dawkach wiąże się z pewnymi problemami związanymi z tolerancją, preferowane może być połączenie nutraceutyków o różnych, ale synergistycznych mechanizmach działania w niższych i bezpieczniejszych dawkach. W szczególności w ostatnich latach wzrosło zainteresowanie połączeniem nutraceutyków zawierających monakolinę (aktywny biologicznie składnik czerwonego ryżu drożdżowego), berberynę i polikozanole (MBP-NC). Obniżające poziom cholesterolu działanie MBP-NC spożywanego w połączeniu ze standardową zdrową dietą śródziemnomorską zaobserwowano w dużym włoskim badaniu przeprowadzonym przez lekarzy pierwszego kontaktu (GP) [7] u pacjentów nietolerujących więcej niż jednej statyny [8], w u pacjentów z zespołem metabolicznym lub z nadwagą [9, 10] oraz u osób w podeszłym wieku z hipercholesterolemią [11]. Ponadto doniesiono, że mieszanina MBP-NC ma pewne bezpośrednie działanie ochronne na naczynia, podobne do farmakologicznych środków obniżających poziom lipidów, takie jak poprawa dysfunkcji śródbłonka [12] i poprawa sztywności aorty [13]. W innym niedawnym badaniu wykazano, że 2-miesięczna terapia MBP-NC poprawiła wrażliwość na insulinę u pacjentów z zespołem metabolicznym [14].

Jednakże, jak dotąd, działanie MBP-NC obniżające poziom cholesterolu nie było oceniane w długoterminowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Celem tego jednoośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa 24-tygodniowego leczenia mieszaniną MBP-NC u pacjentów z hipercholesterolemią niskiego i umiarkowanego ryzyka.

Materiały i metody Populacja Do badania włączono kohortę 66 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych z nowo rozpoznaną pierwotną hipercholesterolemią, wcześniej nieleczonych, którzy zgłosili się do Kliniki Lipidów Wydziału Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu w Sienie (Włochy). Kryteriami włączenia były (1) wiek od 18 do 60 lat, (2) wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,5 do 29,9 kg/m2, (3) stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) w surowicy powyżej 150 mg/dl i szacowane 10-letnie ryzyko sercowo-naczyniowe < 20% według punktacji ryzyka Framingham. Kryteriami wykluczającymi były: (1) choroba układu krążenia w wywiadzie lub ekwiwalent ryzyka wieńcowego, (2) wtórna hiperlipidemia spowodowana cukrzycą, chorobami nerek, wątroby lub tarczycy, (3) spożycie alkoholu > 40 g/dobę, (4) szacunkowe 10 roczne ryzyko sercowo-naczyniowe > 20% według skali Framinghama, (5) choroby mięśni lub nieprawidłowo podwyższone poziomy fosfokinazy kreatynowej (CPK) lub leczenie farmakologiczne lekami przeciwpłytkowymi, przeciwzapalnymi, hipolipidemicznymi lub hormonalną terapią zastępczą, albo w toku lub w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 2 miesięcy. Zamiast tego włączono pacjentów otrzymujących stabilne leczenie przeciwnadciśnieniowe przez co najmniej 3 miesiące. Wszystkich pacjentów poinstruowano, aby w okresie objętym badaniem utrzymywali nawykową aktywność fizyczną.

Podczas wizyty przesiewowej wszystkich pacjentów poinstruowano, aby stosowali dietę hipolipidową (dieta o niskim poziomie cholesterolu/o niskiej zawartości tłuszczów nasyconych, składająca się w przybliżeniu z 55% węglowodanów, 20% białek i 25% lipidów) w okresie wstępnym trwającym 3 tygodnie, po czym wszyscy pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pigułkę MBP-NC (N=30) lub placebo (N=30) raz dziennie po obiedzie, oprócz diety hipolipidowej. Pigułki placebo, identyczne pod względem smaku i wyglądu z pigułkami MBP-NC, składały się z nieaktywnego związku. Randomizacja i zaślepienie zostały dostarczone przez Rottapharm Madaus S.p.A (Monza, Włochy). Skład opatentowanej, zastrzeżonej kombinacji badanych nutraceutyków był następujący: ekstrakt z czerwonego ryżu drożdżowego 200 mg (co odpowiada 3 mg monakoliny), berberyna 500 mg, polikozanol 10 mg, kwas foliowy 0,2 mg, koenzym Q10 2 mg i astaksantyna 0,5 mg ( Armolipid Plus, Rottapharm Madaus S.p.A, Włochy).

Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej, zrewidowanej w 2000 i 2008 roku, a protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyki Szpitala Uniwersyteckiego w Sienie. Od każdego pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę.

Ocena kliniczna i antropometryczna U wszystkich pacjentów wykonano badanie przedmiotowe na początku badania oraz po 4, 12 i 24 tygodniach leczenia. Wszystkie oznaczenia wykonano w Klinice Lipidów o godzinie 09.00, po całonocnej głodówce trwającej 12 godzin. Wzrost i wagę mierzono odpowiednio z dokładnością do 0,1 cm i 0,1 kg. BMI obliczono jako wagę w kilogramach podzieloną przez wzrost w metrach do kwadratu. Ciśnienie krwi na ramieniu było mierzone przez lekarza sfigmomanometrem rtęciowym po tym, jak pacjent siedział w pozycji siedzącej przez co najmniej 10 minut, a do analizy brano pod uwagę średnią z 3 pomiarów. Obwód talii mierzono również podczas każdej wizyty w połowie odległości między najniższym żebrem a grzebieniem biodrowym za pomocą taśmy antropometrycznej.

U wszystkich pacjentów skład ciała [masa tkanki tłuszczowej (FM), procent masy beztłuszczowej (KKM) i stosunek masy beztłuszczowej do masy tłuszczowej (KKM/FM)] oceniono za pomocą antropometrii i analizy impedancji bioelektrycznej (BIA) przy użyciu jednego -częstotliwościowy analizator impedancji bioelektrycznej 50 kHz (BIA 101 RJL, Akern Bioresearch, Florencja, Włochy). Wszystkie pomiary BIA zostały przeprowadzone przez tego samego operatora zgodnie ze standardową techniką tetrapolarną, z pacjentami w pozycji leżącej na plecach przez co najmniej 20 minut. Elektrody umieszczono na grzbietowej powierzchni prawej stopy i kostki oraz na prawym nadgarstku i dłoni. Pomiary biochemiczne U wszystkich pacjentów pobrano próbki krwi żylnej na czczo na początku badania oraz po 4, 12 i 24 tygodniach w celu oceny stężenia cholesterolu całkowitego (TC), triglicerydów (TG), cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) i cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości (LDL-C). Wszystkie parametry lipidowe (TC, TG, HDL-C i LDL-C) mierzono metodą kolorymetryczną (Autoanalyzer Menarini, Florencja, Włochy). W celu monitorowania bezpieczeństwa stosowania MBP-NC u wszystkich pacjentów w tych samych punktach czasowych oceniano również stężenie glukozy, kwasu moczowego, CPKw, gammaglutamiltranferazy (ɣGT) i transaminaz w surowicy. Tolerancję monitorowano przez rejestrowanie objawów. Przestrzeganie zaleceń lekarskich oceniano, licząc liczbę tabletek zwróconych podczas wizyt w klinice.