Ryzyko hiperbilirubinemii u noworodków urodzonych w terminie po transfuzji łożyska

Badacze uważają, że opublikowane wyniki dotyczące „żółtaczki” i „żółtaczki wymagającej fototerapii” (związanej z DCC) mogą wprowadzać w błąd.

Po pierwsze, nie ma informacji o tym, jak oceniano „żółtaczkę kliniczną” podczas badania. Brak żółtaczki nie oznacza braku hiperbilirubinemii. Ocena stopnia hiperbilirubinemii wyłącznie na podstawie badania klinicznego może prowadzić do błędów. Brak lub nasilenie żółtaczki nie jest wskaźnikiem późniejszej ciężkiej hiperbilirubinemii. Niedawne badanie wykazało, że ocena stopnia żółtaczki przez pielęgniarki przed wypisem była tylko umiarkowanie skorelowana ze stężeniem bilirubiny i była podobna u niemowląt rasy czarnej i innej rasy.

W opublikowanym prawie 10 lat temu przeglądzie dotyczącym późnego zaciskania pępowiny ujawniono jedynie 4 badania, w których jako cel drugorzędny oceniano, czy czas zaciskania pępowiny był związany ze zwiększonym ryzykiem czerwienicy i hiperbilirubinemii w pierwszym tygodniu życia. W dwóch badaniach stwierdzono, że noworodki z DCC miały poziom bilirubiny >15 mg/dl. Brak jest informacji, w której godzinie życia dokładnie zmierzono poziom bilirubiny.

Po drugie, wytyczne dotyczące leczenia żółtaczki zmieniały się w czasie i żadne z badań nie wspomina o tym, jaki próg stosowano przy stosowaniu fototerapii. Brak jest informacji, czy personel odpowiedzialny za podawanie fototerapii nie był świadomy rodzaju zabiegu zaciskania pępowiny. Potencjalne czynniki zakłócające, takie jak izoimmunologiczna choroba hemolityczna, objawy posocznicy (znaczny letarg, niestabilność temperatury), asfiksja, G6PD, kwasica, albumina

Obecność wszystkich wymienionych powyżej czynników zakłócających w dostępnych badaniach skłoniła badaczy do przeprowadzenia ślepej randomizowanej próby.

Hiperbilirubinemia poporodowa jest powszechna i objawia się żółtaczką noworodków u ponad 60-80% wszystkich noworodków. Nieleczona hiperbilirubinemia może rozwinąć się do nadmiernych poziomów, które mogą być związane z wyraźną neurotoksycznością bilirubiny. Żółtaczka jest najczęstszym rozpoznaniem klinicznym w medycynie noworodkowej. Podwyższone stężenie bilirubiny może wystąpić z powodu zwiększonej produkcji bilirubiny (rozpad części hemowej hemoglobiny) i/lub opóźnionego wydalania bilirubiny (wątrobowej i jelitowej), jak również unikalnego u noworodków zjawiska resorpcji jelitowo-wątrobowej bilirubiny.

Badania wykazały, że korzyści z późnego zaciśnięcia pępowiny wykraczają poza okres noworodkowy. W metaanalizach oszacowano znaczące 47% zmniejszenie ryzyka niedokrwistości i 33% zmniejszenie ryzyka niedoboru żelaza w wieku od 2 do 3 miesięcy w grupie opóźnionego zaciskania pępowiny. Te zbiorcze wyniki opierają się na dwóch małych badaniach i pomimo znacznej liczby pacjentów utraconych z obserwacji (40%), wyniki te są zgodne z dużym randomizowanym badaniem.

Ważne jest, aby zrozumieć, czy poparte dowodami korzyści DCC (takie jak wzrost stężenia hemoglobiny, poprawa poziomu żelaza i zmniejszenie ryzyka anemii u niemowląt) mogą również przyczynić się do mniej korzystnych wyników u noworodków. Ta próba będzie miała na celu ocenę, czy opóźnione zaciśnięcie pępowiny rzeczywiście zwiększa ryzyko hiperbilirubinemii wymagającej fototerapii, a nawet transfuzji wymiennej.

Wybór dawki:

Całkowita objętość krwi płodowo-łożyskowej wynosi około 120 ml/kg masy ciała płodu. Po urodzeniu rozkład krwi między płód a łożysko jest mniej więcej w stosunku 2:1. Zwiększenie transfuzji łożyskowej do co najmniej trzech minut prowadzi do zwiększenia objętości krwi noworodka (stosunek 5:1). Na szybkość transfuzji łożyskowej duży wpływ ma pozycja urodzonego dziecka. Od co najmniej 10 cm powyżej do co najmniej 10 cm poniżej poziomu łożyska, niemowlęta otrzymują maksymalną możliwą ilość po co najmniej trzech minutach porodu.

W randomizowanych i quasi-randomizowanych badaniach kontrolowanych, w których badano opóźnione zaciśnięcie pępowiny u zdrowych, donoszonych niemowląt urodzonych drogą pochwową, różniły się czasem zaciśnięcia i ułożeniem niemowlęcia przed zaciśnięciem i nadal nie ma zgody co do czasu potrzebnego do przetoczenia wystarczającej ilości krwi z łożysko dla dziecka. Wspomniane powyżej badania wykazały, że przepływ krwi przez łożysko-noworodka znacznie wzrasta po DCC, wykazując większą objętość komórek upakowanych lub stężenie hemoglobiny w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu w porównaniu z natychmiastowym zaciśnięciem.

Aby zweryfikować tę hipotezę, badacze postanowili opóźnić zaciskanie pępowiny w grupie interwencyjnej do 3 minut i umieścić dziecko 10 cm nad łożyskiem, co wydaje się najskuteczniejsze w oparciu o dostępną literaturę. Przy wszystkich porodach (poród siłami natury i cesarskie cięcie) będzie obecny członek zespołu rekrutacyjnego. Poinformuje położną lub położnika o przydzielonej interwencji i zmierzy czas od porodu barków do zaciśnięcia pępowiny. Jeśli przydzieloną interwencją będzie dojenie pępowiny, osoba rekrutująca będzie nadzorować położną lub położnika wykonującego zabieg i odliczyć na głos liczbę dojeń pępowinowych. Podczas porodu drogą pochwową położne będą proszone o utrzymywanie niemowlęcia co najmniej 10 cm nad macicą do momentu zaciśnięcia pępowiny. W przypadku cięcia cesarskiego dziecko zostanie ułożone na kolanach matki i owinięte w sterylne ręczniki, aby zapobiec utracie ciepła. W grupie wczesnego zaciskania pępowiny osoba rekrutująca poinformuje położną lub położnika po upływie 30 sekund. W grupie opóźnionego zaciskania rekruter poinformuje położną lub położnika po 3 minutach.

W przypadku zastosowania dojenia pępowinowego dziecko zostanie umieszczone poniżej poziomu łożyska, między udami matki (przy porodzie siłami natury) lub obok matki owinięte w sterylne ręczniki (przy porodzie cesarskim). W oparciu o dostępną literaturę, przed rozpoczęciem badania badacze pilotowali tę procedurę[13]. Sprawdzili, czy około 2/3 pępowiny będzie dostępne do dojenia zarówno podczas porodu drogą pochwową, jak i cesarskiego cięcia. Jeśli pępowinę raz dojono, byliśmy w stanie podać noworodkowi około 10 ml krwi. Idąc tym tropem i zakładając, że żyła pępowinowa będzie się szybko uzupełniać, badacze zakładają, że czterokrotne dojenie pępowiny da nam 40 ml krwi [13]. Członek zespołu porodowego (poród drogą pochwową) lub zespołu operacyjnego (poród cesarski) trzyma pępowinę na poziomie wejścia do jamy macicy lub rany cesarskiego cięcia i czterokrotnie doi pępowinę w kierunku noworodka, licząc głośno. Pępowina zostanie zaciśnięta po czwartym dojeniu.

Wybór komparatora Pomimo dostępnych badań, które opowiadają się za opóźnionym zaciskaniem pępowiny, jest on nadal rzadko stosowany na salach porodowych na całym świecie[28]. Zgodnie z nowymi wytycznymi wczesne zaciśnięcie pępowiny – ECC definiuje się jako zaciśnięcie pępowiny w mniej niż 60 sekund po porodzie. Dostępne metaanalizy porównujące wczesne i późne zaciskanie pępowiny obejmują badania, które znacznie różnią się pod względem definiowania ECC. Większość prób definiuje ECC jako zaciskanie w ciągu pierwszych 10 sekund, inne opisują ECC jako natychmiastowe zaciskanie. Tylko jedna próba wydłużyła ECC do 60 sekund.

Nowe wytyczne ILCOR (Międzynarodowy Komitet Łącznikowy ds. Resuscytacji) z 2010 r. opowiadają się za DDC, stwierdzając, że zaciśnięcie pępowiny powinno być opóźnione o co najmniej 1 minutę od całkowitego porodu dziecka. Badacze wybrali tę definicję, ponieważ komitet ILCOR zapewnia międzynarodowy konsensus i oparte na dowodach wytyczne dotyczące opieki w nagłych wypadkach, które są powszechnie akceptowane przez neonatologów na całym świecie.

ECC jest częścią aktywnego zarządzania pracą. Aktywne zarządzanie zwykle obejmuje interwencję klinicysty w proces poprzez trzy powiązane ze sobą procesy: podawanie profilaktycznego leku uterotonicznego; zaciskanie i cięcie sznurka w ≤60 sekund po porodzie; i kontrolowaną trakcję pępowiny. Interwencje te mają na celu zmniejszenie ryzyka krwotoku poporodowego. ECC eliminuje jednak możliwość dodatkowego dopływu krwi z łożyska do noworodka i pozbawia dziecko wielu korzyści, takich jak otrzymywanie dodatkowych ilości żelaza. Ta potencjalna dodatkowa ilość żelaza zapobiega niedoborom żelaza w pierwszym roku życia u niemowląt urodzonych z opóźnionym zaciskaniem pępowiny.

Hipoteza badawcza Ani opóźnione zaciskanie pępowiny, ani dojenie pępowiny podczas porodu nie zwiększa istotnie ryzyka hiperbilirubinemii w porównaniu z wczesnym zaciskaniem pępowiny.

Opis projektu badania Ścieżkę zaprojektowano jako randomizowaną, kontrolowaną, zaślepioną przez obserwatora próbę z 3 równoległymi grupami i pierwszorzędowym punktem końcowym hiperbilirubinemii wymagającym fototerapii. Randomizacja zostanie przeprowadzona jako randomizacja blokowa z alokacją 1:1:1. Eksperyment ma na celu wykazanie równoważności grupy opóźnionego zaciskania pępowiny i dojenia pępowiny w porównaniu z grupą wczesnego zaciskania pępowiny pod względem częstości występowania bilirubinemii leczonej fototerapią u noworodków.

Opis miejsca badania Badanie zostanie przeprowadzone w Szpitalu im. Księżnej Anny w Warszawie. Jest to szpital kliniczny III poziomu z około 3500 (1000 < 37 tygodni ciąży) porodami rocznie i 63 łóżkami noworodkowymi. Jest także ośrodkiem referencyjnym w przypadku cukrzycy ciążowej i przedciążowej oraz nadciśnienia indukowanego ciążą. Dostęp do matek z grupy wysokiego ryzyka zwiększy populację małych dzieci w ciąży (SGA) i niemowląt matek z cukrzycą (IDM) w badaniu. SGA i IDM mają zwiększone ryzyko hiperbilirubinemii, dlatego obecność powyższych pacjentów poprawi uogólnienie badanej populacji. Lokalny protokół zaciskania pępowiny nie został jeszcze dostosowany do nowych wytycznych ILCOR, ale personel oddziału porodowego jest chętny do wdrożenia nowych procedur. Powinno to poprawić rekrutację i przestrzeganie szlaków.