Niwolumab w monoterapii lub niwolumab plus ipilimumab u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej (MPM) (MAPS2)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej (MPM)
2. Dostępne (archiwalne i/lub świeże) próbki patologiczne do scentralizowanej oceny ekspresji PD-L1 metodą immunohistochemiczną
3. Wiek ≥ 18 lat; mężczyzna i kobieta
4. Stan wydajności ECOG 0-1
5. Utrata masy ciała < 10% w ciągu ostatnich 3 miesięcy
6. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
7. Udokumentowana progresja MPM, oceniana za pomocą tomografii komputerowej (CT) -Scan.
8. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana (mierzalna), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej i która nadaje się do ponownej oceny przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] dla międzybłoniaka opłucnej (Byrne 2004; Therasse 2006) .
9. Wcześniejsze leczenie 1 lub 2 liniami chemioterapii systemowej (1 linia chemioterapii rozważona, jeśli pacjent otrzymał ≥2 cykle tej chemioterapii), w tym co najmniej jedna linia z pemetreksedem w skojarzeniu z platyną (tj. „złoty standard chemioterapii w MPM; zaakceptowano również tryplet zawierający bewacyzumab)
10. Pisemna świadoma zgoda
11. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów: klirens kreatyniny > 50 ml/min (wzór Cockcrofta), liczba neutrofili > 1500/mm3; płytki krwi > 100 000/mm3; Hemoglobina > 9 g/dl; enzymy wątrobowe < 3N z bilirubiną całkowitą ≤ 1,5 × GGN (górna granica normy) z wyjątkiem osób z udokumentowanym zespołem Gilberta (≤ 5 × GGN) lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl
12. Powrót do zdrowia po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszym leczeniem, do akceptowalnego stanu wyjściowego lub wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.0) Stopień 0 lub 1, z wyjątkiem toksyczności nieuważanych za zagrożenie dla bezpieczeństwa, takich jak łysienie lub bielactwo
13. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. produkt; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i współżyjący seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym zostaną poinstruowani, aby stosowali antykoncepcję przez okres 31 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki niwolumabu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z pierwotnym międzybłoniakiem otrzewnej, osierdzia, jąder lub osłonki pochwy
2. Pacjenci z niedawną historią innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry i leczonego raka in situ. Pacjenci z gruczolakorakiem stercza zdiagnozowanym krócej niż 5 lat mogli być włączeni do zlokalizowanego raka stercza z dobrym rokowaniem według klasyfikacji Amico: ≤ T2a i Gleason Score ≤6 i PSA we krwi ≤10 ng/ml, i leczeni z zamiarem wyleczenia (operacja lub radioterapia) bez chemioterapii. Pacjenci z guzami litymi w wywiadzie, w tym gruczolakorakiem, leczeni z zamiarem wyleczenia i bez żadnych objawów choroby > 5 lat, również mogą zostać włączeni.
3. Przerzuty do mózgu, z wyjątkiem chirurgicznie usuniętych lub leczonych radioterapią stereotaktyczną bez zmian w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem, oraz pacjent bezobjawowy
4. Przebyty pierwotny niedobór odporności, przebyty przeszczep narządu wymagający terapeutycznej immunosupresji i zastosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od randomizacji lub uprzednia ciężka (stopień 3. lub 4.) toksyczność immunologiczna związana z inną terapią immunologiczną w wywiadzie.
5. Osoby ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Donosowe/wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤ 10 mg na dobę, równoważnej prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Żywe atenuowane szczepionki podane w ciągu 30 dni przed randomizacją.
7. Znana historia śródmiąższowej choroby płuc (azbestoza…) lub objawy śródmiąższowej choroby płuc w tomografii komputerowej.
8. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, w tym toczniem rumieniowatym układowym lub ziarniniakowatością Wegenera. Osoby z cukrzycą typu I lub niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego mogą się zapisać.
9. Czynna lub przebyta choroba zapalna jelit (np. zapalenie uchyłka, zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką. Należy pamiętać, że uchyłkowatość jest dozwolona.

10. Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi zakażeniami lub z poważnymi chorobami lub stanami medycznymi, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem. Obejmuje to między innymi:

    • znana wcześniejsza historia czynnej gruźlicy;
    • rozpoznane ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C na podstawie oceny serologicznej. Pacjenci z serologicznymi następstwami zapalenia wątroby (test przeciwciał serologicznie dodatni na obecność wirusa) bez zapalenia wątroby mogą zostać włączeni.
    • znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
11. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych
12. Ostatnią dawkę wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej) podano mniej niż 3 tygodnie przed randomizacją