Monoterapia com nivolumabe ou nivolumabe mais ipilimumabe, para pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável (MPM) (MAPS2)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico comprovado histologicamente de mesotelioma pleural maligno irressecável (MPM)
2. Amostras patológicas disponíveis (de arquivo e/ou frescas) para avaliação de expressão centralizada de PD-L1 por imuno-histoquímica
3. Idade ≥ 18 anos; Masculino e feminino
4. Status de desempenho ECOG 0-1
5. Perda de peso < 10% nos últimos 3 meses
6. Expectativa de vida > 12 semanas
7. Progressão documentada do MPM, avaliada por tomografia computadorizada (TC) -Scan.
8. Doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão (mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada e é adequada para avaliação repetida usando critérios de avaliação de resposta modificados em tumores sólidos [RECIST] para mesotelioma pleural (Byrne 2004; Therasse 2006) .
9. Tratamento anterior por 1 ou 2 linhas de quimioterapia sistêmica (1 linha de quimioterapia considerada se o paciente recebeu ≥2 ciclos desta quimioterapia), incluindo pelo menos uma linha com pemetrexede em combinação com agente de platina (ou seja, "quimioterapia padrão ouro em MPM; trigêmeo incluindo bevacizumabe também aceito)
10. Consentimento informado por escrito
11. Os pacientes devem ter função orgânica adequada: depuração de creatinina > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft), contagem de neutrófilos > 1500/mm3; Plaquetas > 100 000/mm3 ; Hemoglobina > 9 g/dL; enzimas hepáticas < 3N com bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (limite superior do normal), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert documentada (≤ 5 × LSN) ou metástase hepática, que deve ter bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL
12. Recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento anterior, para status de linha de base aceitável, ou um Critério de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCI CTCAE v4.0) Grau de 0 ou 1, exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia ou vitiligo
13. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz por 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e devem concordar em continuar usando tais precauções por 6 meses após a dose final do produto experimental produtos; a cessação da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Eles também devem abster-se de doar óvulos por 6 meses após a dose final do produto experimental. Os homens que recebem nivolumab e que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose de nivolumab.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com mesotelioma primitivo peritoneal, pericárdico, testicular ou túnica vaginal
2. Pacientes com história recente de outras malignidades, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado e câncer in situ tratado curativamente. Pacientes com adenocarcinoma de próstata diagnosticados há menos de 5 anos podem ser incluídos em caso de câncer de próstata localizado com bom resultado de acordo com a classificação Amico: ≤ T2a e Gleason Score ≤6 e nível de PSA ≤10 ng/ml, e tratados com intenção curativa (cirurgia ou radioterapia) sem quimioterapia. Pacientes com história de tumores sólidos, incluindo adenocarcinoma, tratados com intenção curativa e sem qualquer evidência de doença >5 anos também podem ser incluídos.
3. Metástase cerebral, exceto se ressecada cirurgicamente ou tratada com radioterapia estereotáxica sem evolução nos 3 meses anteriores à inclusão e paciente assintomático
4. História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após a randomização ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica.
5. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides tópicos ou intranasais/inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Vacinação viva atenuada administrada dentro de 30 dias antes da randomização.
7. História conhecida de doença pulmonar intersticial (asbestose…) ou sinais de tomografia computadorizada de doença pulmonar intersticial.
8. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener. Indivíduos com diabetes melito tipo I, ou hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, ou distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico, podem se inscrever.
9. Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, diverticulite, colite, doença de Crohn), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas à diarreia. Observe que a diverticulose é permitida.

10. Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a:

    • história prévia conhecida de tuberculose-doença ativa;
    • hepatite B ou C aguda ou crônica conhecida por avaliação sorológica. Podem ser incluídos pacientes com sequelas sorológicas de hepatite (teste de anticorpos sorologicamente positivo para vírus) sem hepatite.
    • infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
11. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
12. A última dose de quimioterapia ou radioterapia prévia (com exceção da radioterapia paliativa) foi recebida menos de 3 semanas antes da randomização