Nivolumab in monoterapia o Nivolumab Plus Ipilimumab, per pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno non resecabile (MPM) (MAPS2)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente provata di mesotelioma pleurico maligno non resecabile (MPM)
2. Campioni patologici disponibili (archiviati e/o freschi) per la valutazione centralizzata dell'espressione di PD-L1 mediante immunoistochimica
3. Età ≥ 18 anni; maschio e femmina
4. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
5. Perdita di peso < 10% negli ultimi 3 mesi
6. Aspettativa di vita > 12 settimane
7. Progressione documentata del MPM, valutata mediante tomografia computerizzata (TC) -Scan.
8. Malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione (misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante CT-Scan ed è adatta per la valutazione ripetuta utilizzando i criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi [RECIST] per il mesotelioma pleurico (Byrne 2004; Therasse 2006) .
9. Precedente trattamento con 1 o 2 linee di chemioterapia sistemica (1 linea di chemioterapia considerata se il paziente ha ricevuto ≥2 cicli di questa chemioterapia), inclusa almeno una linea con pemetrexed in combinazione con l'agente a base di platino (es. "chemioterapia gold standard nel MPM; anche la tripletta che include bevacizumab è accettata)
10. Consenso informato scritto
11. I pazienti devono avere una funzionalità organica adeguata: clearance della creatinina > 50 mL/min (formula di Cockcroft), conta dei neutrofili > 1500/mm3; Piastrine > 100 000/mm3 ; Emoglobina > 9 g/dL; enzimi epatici < 3N con bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (limite superiore della norma) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata (≤ 5 × ULN) o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤ 3,0 mg/dL
12. Recupero da tutte le tossicità associate al trattamento precedente, a uno stato basale accettabile o a un grado 0 o 1 dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE v4.0) del National Cancer Institute, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come l'alopecia o vitiligine
13. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Prodotto; la cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con donne in età fertile saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con mesotelioma primitivo peritoneale, pericardico, del testicolo o della tunica vaginale
2. Pazienti con una storia recente di altri tumori maligni eccetto il cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato e il cancro in situ trattato in modo curativo. I pazienti con adenocarcinoma prostatico diagnosticato da meno di 5 anni potrebbero essere inclusi in caso di carcinoma prostatico localizzato con buon esito secondo la classificazione Amico: ≤ T2a e Gleason Score ≤6 e livello ematico di PSA ≤10 ng/ml, e trattati con intento curativo (chirurgia o radioterapia) senza chemioterapia. Possono essere inclusi anche pazienti con anamnesi di tumori solidi, compreso l'adenocarcinoma, trattati con intento curativo e senza alcuna evidenza di malattia > 5 anni.
3. Metastasi cerebrali, tranne se resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica senza evoluzione nei 3 mesi precedenti l'inclusione e paziente asintomatico
4. Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione terapeutica e l'uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dalla randomizzazione o una precedente storia di grave (grado 3 o 4) tossicità immuno-mediata da altra terapia immunitaria.
5. - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi intranasali/inalatori o topici e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima della randomizzazione.
7. Storia nota di malattia polmonare interstiziale (asbestosi…) o segni TC di malattia polmonare interstiziale.
8. Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, incluso il lupus eritematoso sistemico o la granulomatosi di Wegener. Possono iscriversi soggetti con diabete mellito di tipo I, o ipotiroidismo che richiedono solo sostituzione ormonale, o disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico.
9. Attivo o anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (p. es., diverticolite, colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea. Si noti che la diverticolosi è consentita.

10. Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo. Questo include ma non è limitato a:

    • precedente storia nota di tubercolosi attiva;
    • epatite B o C acuta o cronica nota mediante valutazione sierologica. Potrebbero essere inclusi pazienti con sequele sierologiche di epatite (test anticorpale sierologicamente positivo per il virus) senza epatite.
    • nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
11. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint
12. L'ultima dose della precedente chemioterapia o radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa) è stata ricevuta meno di 3 settimane prima della randomizzazione