Nivolumab en monoterapia o Nivolumab más ipilimumab, para pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable (MPM) (MAPS2)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente probado de mesotelioma pleural maligno irresecable (MPM)
2. Muestras patológicas disponibles (de archivo y/o frescas) para la evaluación centralizada de la expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica
3. Edad ≥ 18 años; hombre y mujer
4. ECOG Estado de rendimiento 0-1
5. Pérdida de peso < 10% durante los últimos 3 meses
6. Esperanza de vida > 12 semanas
7. Progresión documentada del MPM, evaluada por tomografía computarizada (TC) -Scan.
8. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión (medible) que se puede evaluar con precisión al inicio mediante tomografía computarizada y es adecuada para la evaluación repetida mediante los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos [RECIST] para el mesotelioma pleural (Byrne 2004; Therasse 2006) .
9. Tratamiento previo con 1 o 2 líneas de quimioterapia sistémica (se considera 1 línea de quimioterapia si el paciente recibió ≥2 ciclos de esta quimioterapia), incluida al menos una línea con pemetrexed en combinación con un agente de platino (es decir, "quimioterapia estándar de oro en MPM; también se acepta el triplete que incluye bevacizumab)
10. Consentimiento informado por escrito
11. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft), recuento de neutrófilos > 1500/mm3; Plaquetas > 100 000/mm3 ; Hemoglobina > 9 g/dL; enzimas hepáticas < 3N con bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (límite superior de la normalidad), excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado (≤ 5 × ULN) o metástasis hepática, que deben tener una bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL
12. Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo, a un estado inicial aceptable, o un Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4.0) Grado de 0 o 1, excepto por toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad, como la alopecia o vitíligo
13. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante los 6 meses posteriores a la dosis final del producto en investigación. producto; el cese de la anticoncepción después de este punto debe ser discutido con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. También deben abstenerse de donar óvulos durante los 6 meses posteriores a la dosis final del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis de nivolumab.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con mesotelioma peritoneal, pericárdico, testicular o túnica vaginal primitivo
2. Pacientes con antecedentes recientes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente y cáncer in situ tratado de forma curativa. Se podrían incluir pacientes con adenocarcinoma de próstata diagnosticado hace menos de 5 años en caso de cáncer de próstata localizado con buena evolución según la clasificación de Amico: ≤ T2a y Gleason Score ≤6 y nivel de PSA en sangre ≤10 ng/ml, y tratados con intención curativa (cirugía o radioterapia) sin quimioterapia. También pueden incluirse pacientes con antecedentes de tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma, tratados con intención curativa y sin ninguna evidencia de enfermedad > 5 años.
3. Metástasis cerebral, salvo resección quirúrgica o tratamiento con radioterapia estereotáxica sin evolución en los 3 meses previos a la inclusión, y paciente asintomático
4. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización o antecedentes de toxicidad inmunomediada grave (grado 3 o 4) de otra inmunoterapia.
5. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides intranasales/inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
6. Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
7. Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial (asbestosis...) o signos de tomografía computarizada de enfermedad pulmonar intersticial.
8. Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluyendo lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, o hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
9. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o con antecedentes (p. ej., diverticulitis, colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea. Tenga en cuenta que la diverticulosis está permitida.

10. Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan el manejo del paciente según el protocolo. Esto incluye pero no se limita a:

    • antecedentes conocidos de enfermedad tuberculosa activa;
    • Hepatitis B o C aguda o crónica conocida por evaluación serológica. Se podrían incluir pacientes con secuelas serológicas de hepatitis (prueba de anticuerpos serológicamente positiva para virus) sin hepatitis.
    • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
11. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
12. La última dosis de quimioterapia o radioterapia previa (a excepción de la radioterapia paliativa) se recibió menos de 3 semanas antes de la aleatorización