Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab plus Ipilimumab für Patienten mit inoperablem malignem Pleuramesotheliom (MPM). (MAPS2)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesicherte Diagnose eines inoperablen malignen Pleuramesothelioms (MPM)
2. Verfügbare (archivierte und/oder frische) pathologische Proben für die zentralisierte PD-L1-Expressionsbewertung durch Immunhistochemie
3. Alter ≥ 18 Jahre alt; männlich und weiblich
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1
5. Gewichtsverlust < 10 % in den letzten 3 Monaten
6. Lebenserwartung > 12 Wochen
7. Dokumentierter Verlauf des MPM, beurteilt durch Computertomographie (CT) -Scan.
8. Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 Läsion (messbar), die zu Studienbeginn durch CT-Scan genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung unter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] für Pleuramesotheliom geeignet ist (Byrne 2004; Therasse 2006) .
9. Vorherige Behandlung mit 1 oder 2 systemischen Chemotherapielinien (1 Chemotherapielinie wird in Betracht gezogen, wenn der Patient ≥ 2 Zyklen dieser Chemotherapie erhalten hat), einschließlich mindestens einer Linie mit Pemetrexed in Kombination mit einem Platinmittel (d. h. „Goldstandard-Chemotherapie bei MPM; Triplett inklusive Bevacizumab ebenfalls akzeptiert)
10. Schriftliche Einverständniserklärung
11. Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben: Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Formel), Neutrophilenzahl > 1500/mm3; Blutplättchen > 100 000/mm3; Hämoglobin > 9 g/dl; Leberenzyme < 3 N mit Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Obergrenze des Normalwerts), außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 5 × ULN) oder Lebermetastasen, die einen Gesamtbilirubin-Ausgangswert von ≤ 3,0 mg/dl haben müssen
12. Genesung von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung bis zu einem akzeptablen Ausgangsstatus oder einem National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.0) Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden, wie z. B. Alopezie oder Vitiligo
13. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen 28 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortzusetzen Produkt; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sie müssen außerdem für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf eine Eizellenspende verzichten. Männer, die Nivolumab erhalten und mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis an die Empfängnisverhütung zu halten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Hoden- oder Tunica-vaginalis-Mesotheliom
2. Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs und kurativ behandeltem In-situ-Krebs. Patienten mit Prostata-Adenokarzinom, die vor weniger als 5 Jahren diagnostiziert wurden, könnten bei lokalisiertem Prostatakrebs mit gutem Ergebnis gemäß der Amico-Klassifikation: ≤ T2a und Gleason-Score ≤ 6 und PSA-Blutspiegel ≤ 10 ng/ml eingeschlossen und mit kurativer Absicht (Operation) behandelt werden oder Strahlentherapie) ohne Chemotherapie. Patienten mit soliden Tumoren in der Anamnese, einschließlich Adenokarzinom, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer Erkrankung > 5 Jahre behandelt wurden, können ebenfalls eingeschlossen werden.
3. Hirnmetastasen, außer wenn sie chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden, ohne Entwicklung innerhalb der 3 Monate vor der Aufnahme, und asymptomatischer Patient
4. Vorgeschichte von primärem Immundefekt, Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung oder eine Vorgeschichte von schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch andere Immuntherapien.
5. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Intranasale/inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Attenuierte Lebendimpfung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung verabreicht wird.
7. Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (Asbestose…) oder CT-Scan-Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung.
8. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, einschließlich systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitis oder Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden.
9. Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Divertikulitis, Colitis, Morbus Crohn), Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall. Beachten Sie, dass Divertikulose erlaubt ist.

10. Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

    • bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Erkrankung;
    • bekannte akute oder chronische B- oder C-Hepatitis durch serologische Untersuchung. Patienten mit serologischen Folgeerscheinungen einer Hepatitis (Antikörpertest serologisch positiv auf Virus) ohne Hepatitis könnten eingeschlossen werden.
    • bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus.
11. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt
12. Die letzte Dosis einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie) wurde weniger als 3 Wochen vor der Randomisierung erhalten