Monoterapie Nivolumabem nebo Nivolumab Plus Ipilimumab pro pacienty s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury (MPM) (MAPS2)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaná diagnóza neresekabilního maligního pleurálního mezoteliomu (MPM)
2. Dostupné (archivní a/nebo čerstvé) patologické vzorky pro centralizované hodnocení exprese PD-L1 pomocí imunohistochemie
3. Věk ≥ 18 let; muži a ženy
4. ECOG Stav výkonu 0-1
5. Úbytek hmotnosti < 10 % za poslední 3 měsíce
6. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
7. Dokumentovaná progrese MPM, hodnocená pomocí počítačové tomografie (CT) - Scan.
8. Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze (měřitelná), kterou lze přesně vyhodnotit na začátku pomocí CT-Scan a je vhodné pro opakované hodnocení pomocí modifikovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] pro mezoteliom pleury (Byrne 2004; Therasse 2006) .
9. Předchozí léčba 1 nebo 2 liniemi systémové chemoterapie (zvažuje se 1 linie chemoterapie, pokud pacient dostal ≥ 2 cykly této chemoterapie), včetně alespoň jedné linie s pemetrexedem v kombinaci s platinovou látkou (tj. „Chemoterapie zlatého standardu u MPM; akceptován je i triplet včetně bevacizumabu)
10. Písemný informovaný souhlas
11. Pacienti musí mít adekvátní orgánové funkce: clearance kreatininu > 50 ml/min (Cockcroftův vzorec), počet neutrofilů > 1500/mm3; Krevní destičky > 100 000/mm3; Hemoglobin > 9 g/dl; jaterní enzymy < 3N s celkovým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normy) s výjimkou subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem (≤ 5 × ULN) nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
12. Zotaveno ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou, na přijatelný výchozí stav nebo podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (NCI CTCAE v4.0) stupně 0 nebo 1 National Cancer Institute, s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo
13. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. produkt; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Musí se také zdržet darování vajíček po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce nivolumabu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s primitivním peritoneálním, perikardiálním mezoteliomem varlat nebo tunica vaginalis
2. Pacienti s nedávnou anamnézou jiných malignit kromě adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu a kurativně léčeného in situ karcinomu. Pacienti s adenokarcinomem prostaty diagnostikovaným méně než 5 let by mohli být zařazeni v případě lokalizovaného karcinomu prostaty s dobrým výsledkem podle Amico klasifikace: ≤ T2a a Gleasonovo skóre ≤6 a hladina PSA v krvi ≤10 ng/ml a léčeni s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radioterapie) bez chemoterapie. Mohou být zahrnuti i pacienti s anamnézou solidních nádorů, včetně adenokarcinomu, léčeni s kurativním záměrem a bez jakýchkoliv známek onemocnění > 5 let.
3. Mozkové metastázy, kromě případů, kdy byly chirurgicky resekovány nebo léčeny stereotaxickou radioterapií bez vývoje během 3 měsíců před zařazením, a asymptomatický pacient
4. Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza transplantace orgánu, který vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od randomizace nebo předchozí anamnéza těžké (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie.
5. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Intranazální/inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Živá atenuovaná vakcinace podaná během 30 dnů před randomizací.
7. Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (azbestóza…) nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na CT vyšetření.
8. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, včetně systémového lupus erytematózy nebo Wegenerovy granulomatózy. Subjekty s diabetes mellitus typu I nebo hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit.
9. Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (např. divertikulitida, kolitida, Crohnova choroba), onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem. Upozorňujeme, že divertikulóza je povolena.

10. Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které neumožňují léčbu pacienta podle protokolu. To zahrnuje, ale není omezeno na:

    • známá předchozí anamnéza aktivního tuberkulózního onemocnění;
    • známá akutní nebo chronická hepatitida B nebo C sérologickým vyšetřením. Mohli by být zahrnuti pacienti se sérologickými následky hepatitidy (test protilátek sérologicky pozitivní na virus) bez hepatitidy.
    • známá infekce virem lidské imunodeficience.
11. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů
12. Poslední dávka předchozí chemoterapie nebo radioterapie (s výjimkou paliativní radioterapie) byla podána méně než 3 týdny před randomizací