Afatynib i necytumumab u pacjentów z mutacją EGFR, zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z mutacją EGFR; dozwolone rzadkie mutacje uczulające
• Progresja po TKI EGFR pierwszej generacji (T790M ujemny) lub progresja po TKI trzeciej generacji (jeśli T790M dodatni w czasie progresji po TKI pierwszej lub drugiej generacji)
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, którą można zbadać za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Pacjent wyraża zgodę na poddanie się medycznie bezpiecznej biopsji guza w czasie progresji choroby w celu analizy mutacji
• Leukocyty >= 3000/ul
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta)
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
• Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3,0 x GGN

• aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) =< 3,0 x GGN; u chorych z przerzutami do wątroby ALT i AST =< 5,0 x GGN są dopuszczalne

  * Uwaga: jeśli u pacjenta wystąpi zwiększenie aktywności AlAT > 5 x GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN, badacz powinien rozpocząć obserwację kliniczną i laboratoryjną; w przypadku pacjentów przystępujących do badania z aktywnością AlAT > 3 x GGN monitorowanie należy rozpocząć przy aktywności AlAT > 2 x wartość wyjściowa

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; oraz dodatkowo wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch metod antykoncepcji lub powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania zgody i do 6 miesięcy po przyjęciu przez pacjentkę ostatniej dawki badanego leku

  * WOCBP kobiet w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są sterylne chirurgicznie lub nie są po menopauzie (tj. jeśli pacjentka nie miała obustronnego podwiązania jajowodów, obustronnej resekcji jajników lub całkowitej histerektomii lub nie miała miesiączki przez 24 miesiące w brak alternatywnej przyczyny medycznej, wówczas pacjentka zostanie uznana za kobietę zdolną do zajścia w ciążę); stan pomenopauzalny u kobiet poniżej 55 roku życia powinien być potwierdzony stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieszczącym się w zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie

• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu podpisania zgody i do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii
• Mężczyźni zdolni do spłodzenia dzieci aktywnych seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu podpisania zgody i do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii; mężczyzn zdolnych do spłodzenia dzieci definiuje się jako tych, którzy nie są chirurgicznie bezpłodni (tj. pacjent nie miał wazektomii)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie przeciw NSCLC przeciwciałem monoklonalnym EGFR
• Wcześniejsza terapia afatynibem, chyba że pacjent otrzymał interwencyjne TKI EGFR trzeciej generacji po zakończeniu wcześniejszego leczenia afatynibem i przed włączeniem do tego badania klinicznego
• Mniej niż 3 dni od wcześniejszego leczenia TKI EGFR; pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z wcześniejszym TKI EGFR muszą powrócić do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopień 1, aby kwalifikować się
• Historia tętniczej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; pacjenci z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie powyżej 3 miesięcy przed włączeniem do badania mogą zostać włączeni, jeśli są odpowiednio leczeni heparyną drobnocząsteczkową
• Osoby z historią śródmiąższowej choroby płuc (np. sarkoidozy), która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem; dopuszcza się pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), których choroba jest kontrolowana w momencie włączenia do badania
• Objawowe przerzuty do mózgu; dozwolona stabilna i leczona choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN); pacjenci z leczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie nastąpiła zmiana stanu choroby mózgu przez co najmniej dwa (2) tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; leczenie przeciwdrgawkowe będzie dozwolone, jeśli pacjent przyjmuje stabilną lub zmniejszającą się dawkę leku przeciwdrgawkowego przez co najmniej dwa (2) tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowych
• Wcześniejsza radioterapia lub radiochirurgia < 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association >= stopień III), niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia (np. leki lub rozrusznik serca), niestabilna dusznica bolesna (np. nowy, nasilający się lub utrzymujący się dyskomfort w klatce piersiowej) lub niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe > 160 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg); lub którekolwiek z poniższych zdarzeń, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy (180 dni) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny; dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania ciśnienia krwi
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę lub spłodzić dziecko od momentu podpisania zgody i trwająca do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego
• Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory w innych lokalizacjach, z wyjątkiem skutecznie leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ lub skutecznie leczonego nowotworu, który był w remisji przez ponad 3 lata i został uznany za wyleczony ORAZ brak dodatkowa terapia jest w toku i jest wymagana w okresie badania, z wyjątkiem bisfosfonianów i antyandrogenów i/lub analogów gonadoreliny w leczeniu raka prostaty są dozwolone; pacjenci z innym aktywnym nowotworem wymagającym równoczesnej interwencji są wykluczeni
• Wymagające leczenia którymkolwiek z wymienionych zabronionych leków towarzyszących, których nie można przerwać na czas udziału w badaniu
• Jakakolwiek historia lub obecność słabo kontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka, zespół złego wchłaniania)
• Niedawne (w ciągu 30 dni przed rejestracją) lub równoczesne szczepienie przeciw żółtej gorączce
• Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej inne niż łysienie, zmęczenie lub neuropatia obwodowa muszą ustąpić do stopnia 1 (National Cancer Institute [NCI] CTCAE wersja 4) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku
• pacjent ma jakąkolwiek trwającą lub czynną infekcję, w tym aktywną gruźlicę; Uwaga: dopuszczalna jest infekcja dróg moczowych kontrolowana doustnymi antybiotykami rozpoczęta co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania
• Znany pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Pacjent ma znaną alergię/reakcję nadwrażliwości w wywiadzie na którykolwiek ze składników leczenia, w tym na jakikolwiek składnik użyty w preparacie necytumumabu lub jakiekolwiek inne przeciwwskazanie do jednego z podawanych leków
• Znana nadwrażliwość na afatynib lub substancje pomocnicze któregokolwiek z badanych leków
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba
• Każde inne poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, aktywna infekcja, wynik badania fizykalnego, laboratoryjnego, zmieniony stan psychiczny lub stan psychiczny, który w opinii badacza ograniczyłby zdolność uczestnika do spełnienia wymagań badania, znacząco zwiększa ryzyko przedmiotu lub wpływać na interpretowalność wyników badań