Afatinib e Necitumumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per mutazione EGFR avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato e datato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che è positivo alla mutazione dell'EGFR; rare mutazioni sensibilizzanti consentite
• Progressione su un TKI EGFR di prima generazione (T790M negativo) o progressione su un TKI di terza generazione (se T790M positivo al momento della progressione su un TKI di prima o seconda generazione)
• Almeno una lesione misurabile come definita da Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 che può essere seguita da tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI)
• Il paziente acconsente a sottoporsi a una biopsia tumorale sicura dal punto di vista medico al momento della progressione della malattia per l'analisi delle mutazioni
• Leucociti >= 3.000/uL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 3,0 x ULN

• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =< 3,0 x ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST = < 5,0 x ULN sono accettabili

  * Nota: se un paziente presenta valori elevati di ALT > 5 x ULN e bilirubina totale elevata > 2 x ULN, il monitoraggio clinico e di laboratorio deve essere avviato dallo sperimentatore; per i pazienti che entrano nello studio con ALT > 3 x ULN, il monitoraggio deve essere avviato a ALT > 2 x basale

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; e inoltre accetta di utilizzare almeno due metodi di controllo delle nascite o di astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio del paziente

  * I WOCBP potenzialmente fertili sono definiti come quelli non sterili chirurgicamente o non in post-menopausa (ovvero se una paziente di sesso femminile non ha subito una legatura bilaterale delle tube, un'ooforectomia bilaterale o un'isterectomia completa; o non è stata amenorroica per 24 mesi nel assenza di una causa medica alternativa, la paziente sarà considerata una donna in età fertile); lo stato postmenopausale nelle donne di età inferiore a 55 anni deve essere confermato con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) entro il range di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa

• Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione dal momento della firma del consenso e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Gli uomini in grado di generare figli sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione dal momento della firma del consenso e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio; gli uomini in grado di procreare sono definiti come quelli che non sono chirurgicamente sterili (es. paziente non ha avuto una vasectomia)

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento contro NSCLC con un anticorpo monoclonale EGFR
• Terapia precedente con afatinib, a meno che il paziente non abbia ricevuto un intervento TKI di EGFR di terza generazione dopo aver concluso una precedente terapia con afatinib e prima dell'arruolamento in questo studio clinico
• Meno di 3 giorni dal precedente trattamento con EGFR TKI; i pazienti con eventi avversi correlati a un precedente TKI dell'EGFR devono recuperare secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 1 per essere idonei
• Storia di tromboembolia arteriosa o venosa entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti con una storia di tromboembolia venosa oltre 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio possono essere arruolati se opportunamente trattati con eparina a basso peso molecolare
• Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ad es. Sarcoidosi) che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco; sono ammessi soggetti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) la cui malattia è controllata all'ingresso nello studio
• Metastasi cerebrali sintomatiche; malattia del sistema nervoso centrale (SNC) stabile e trattata consentita; i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche trattate sono eleggibili se non si è verificato alcun cambiamento nello stato della malattia cerebrale per almeno due (2) settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; la terapia anticonvulsivante sarà consentita se il paziente assume una dose stabile o decrescente di trattamento anticonvulsivante per almeno due (2) settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Soggetti con meningite carcinomatosa
• - Precedente radioterapia o radiochirurgia <2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in atto (classificazione della New York Heart Association >= grado III), aritmia cardiaca instabile che richiede terapia (ad es. farmaci o pacemaker), angina instabile (ad es. fastidio toracico nuovo, in peggioramento o persistente) o ipertensione incontrollata (sistolica > 160 mmHg o diastolica > 100 mmHg); o uno qualsiasi dei seguenti eventi verificatisi entro 6 mesi (180 giorni) prima della prima dose del trattamento in studio: infarto miocardico, bypass coronarico/periferico, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio; è consentito l'uso di farmaci antipertensivi per controllare la pressione arteriosa
• La paziente è incinta o sta allattando, o sta pianificando una gravidanza o ha figli dal momento della firma del consenso e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Neoplasie maligne pregresse o concomitanti in altre sedi, ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma trattati efficacemente, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ o tumori maligni trattati efficacemente che sono in remissione da più di 3 anni e sono considerati curati E no è in corso e necessaria una terapia aggiuntiva durante il periodo di studio ad eccezione dei bifosfonati e degli antiandrogeni e/o degli analoghi della gonadorelina per il trattamento del cancro alla prostata; sono esclusi i soggetti con altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante
• Richiedere un trattamento con uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti elencati che non possono essere interrotti per la durata della partecipazione allo studio
• Qualsiasi storia o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento)
• Vaccinazione contro la febbre gialla recente (entro 30 giorni prima dell'arruolamento) o concomitante
• Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse da alopecia, affaticamento o neuropatia periferica devono essersi risolte al grado 1 (National Cancer Institute [NCI] CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Il paziente ha un'infezione in corso o attiva, inclusa la tubercolosi attiva; Nota: è accettabile un'infezione del tratto urinario controllata con antibiotici orali iniziata almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Test positivo noto per epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• Il paziente ha una nota allergia/storia di reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento, incluso qualsiasi ingrediente utilizzato nella formulazione di necitumumab, o qualsiasi altra controindicazione a uno dei trattamenti somministrati
• Ipersensibilità nota ad afatinib o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia
• Qualsiasi altro disturbo medico grave o incontrollato, infezione attiva, risultato di esame fisico, risultato di laboratorio, stato mentale alterato o condizione psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe la capacità di un soggetto di soddisfare i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio per l'argomento o influiscono sull'interpretazione dei risultati dello studio