Afatinib y necitumumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico positivo para mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que es positivo para la mutación de EGFR; raras mutaciones sensibilizantes permitidas
• Progresión en un TKI de EGFR de primera generación (T790M negativo), o progresión en un TKI de tercera generación (si T790M positivo en el momento de la progresión en un TKI de primera o segunda generación)
• Al menos una lesión medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 que puede ser seguida por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
• El paciente da su consentimiento para someterse a una biopsia tumoral médicamente segura en el momento de la progresión de la enfermedad para el análisis de mutaciones
• Leucocitos >= 3.000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• Depuración de creatinina calculada > 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 3,0 x LSN

• alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) = < 3,0 x LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST =< 5,0 x LSN son aceptables

  * Nota: si un paciente experimenta ALT elevada > 5 x ULN y bilirrubina total elevada > 2 x ULN, el investigador debe iniciar la monitorización clínica y de laboratorio; para los pacientes que ingresan al estudio con ALT > 3 x ULN, la monitorización debe iniciarse en ALT > 2 x basal

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; y, además, aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos o abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el momento de la firma del consentimiento y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio del paciente.

  * Las WOCBP en edad fértil se definen como aquellas no estériles quirúrgicamente o no posmenopáusicas (es decir, si una paciente no ha tenido una ligadura de trompas bilateral, una ooforectomía bilateral o una histerectomía completa; o no ha tenido amenorrea durante 24 meses en el ausencia de una causa médica alternativa, entonces la paciente será considerada una mujer en edad fértil); el estado posmenopáusico en mujeres menores de 55 años debe confirmarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas

• La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos desde el momento de la firma del consentimiento y hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Los hombres capaces de engendrar hijos sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos desde el momento de la firma del consentimiento y hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio; Los hombres capaces de engendrar hijos se definen como aquellos que no son estériles quirúrgicamente (es decir, el paciente no ha tenido una vasectomía)

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo contra NSCLC con un anticuerpo monoclonal EGFR
• Terapia previa con afatinib, a menos que el paciente haya recibido un TKI EGFR de tercera generación intermedio después de concluir el tratamiento previo con afatinib y antes de la inscripción en este estudio clínico
• Menos de 3 días desde el tratamiento previo con EGFR TKI; los pacientes con eventos adversos relacionados con EGFR TKI previos deben recuperar los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 para ser elegibles
• Antecedentes de tromboembolismo arterial o venoso en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio; Los pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso más de 3 meses antes de la inscripción en el estudio pueden inscribirse si reciben el tratamiento adecuado con heparina de bajo peso molecular.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., sarcoidosis) que sea sintomática o pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco; Se permiten sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) cuya enfermedad esté controlada al ingresar al estudio.
• metástasis cerebrales sintomáticas; enfermedad del sistema nervioso central (SNC) estable y tratada permitida; los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas tratadas son elegibles si no ha habido cambios en el estado de la enfermedad cerebral durante al menos dos (2) semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio; se permitirá la terapia anticonvulsiva si el paciente está en una dosis estable o decreciente de tratamiento anticonvulsivo durante al menos dos (2) semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Sujetos con meningitis carcinomatosa
• Radioterapia previa o radiocirugía < 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual (clasificación de la New York Heart Association >= grado III), arritmia cardíaca inestable que requiere tratamiento (p. medicación o marcapasos), angina inestable (p. malestar torácico nuevo, que empeora o persistente) o hipertensión no controlada (sistólica > 160 mmHg o diastólica > 100 mmHg); o cualquiera de los siguientes que ocurran dentro de los 6 meses (180 días) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio; se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial
• La paciente está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada o engendrar hijos desde el momento de la firma del consentimiento y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Neoplasias malignas previas o concomitantes en otros sitios, excepto cánceres de piel no melanoma tratados de manera efectiva, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ o neoplasia maligna tratada de manera efectiva que ha estado en remisión durante más de 3 años y se considera curada Y no la terapia adicional está en curso y se requiere durante el período de estudio con la excepción de bisfosfonatos y antiandrógenos y/o análogos de gonadorelina para el tratamiento del cáncer de próstata están permitidos; Se excluyen los sujetos con otras neoplasias malignas activas que requieren una intervención concurrente.
• Requerir tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos enumerados que no se pueden suspender durante la participación en el ensayo
• Cualquier antecedente o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que pudieran afectar la absorción del fármaco del estudio (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción)
• Vacunación contra la fiebre amarilla reciente (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción) o simultánea
• Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no sean alopecia, fatiga o neuropatía periférica deben haberse resuelto al grado 1 (Instituto Nacional del Cáncer [NCI] CTCAE versión 4) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
• El paciente tiene alguna infección en curso o activa, incluida la tuberculosis activa; Nota: una infección del tracto urinario controlada con antibióticos orales iniciada al menos 7 días antes del ingreso al estudio es aceptable
• Prueba positiva conocida para hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• El paciente tiene alergia/antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento, incluido cualquier ingrediente utilizado en la formulación de necitumumab, o cualquier otra contraindicación para uno de los tratamientos administrados.
• Hipersensibilidad conocida a afatinib o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento, ya sea psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad
• Cualquier otro trastorno médico grave o no controlado, infección activa, hallazgo de examen físico, hallazgo de laboratorio, estado mental alterado o condición psiquiátrica que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad de un sujeto para cumplir con los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de el tema, o afectar la interpretabilidad de los resultados del estudio