Afatinibe e Necitumumabe em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado ou Metastático Positivo para Mutação de EGFR

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado e datado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, que é positivo para mutação do EGFR; raras mutações sensibilizantes permitidas
• Progressão em um EGFR TKI de primeira geração (T790M negativo) ou progressão em um TKI de terceira geração (se T790M positivo no momento da progressão em um TKI de primeira ou segunda geração)
• Pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, que pode ser acompanhada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• O paciente consente em se submeter a uma biópsia de tumor medicamente segura no momento da progressão da doença para análise de mutação
• Leucócitos >= 3.000/uL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL
• Depuração de creatinina calculada > 50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Fosfatase alcalina (ALP) =< 3,0 x LSN

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 3,0 x LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST = < 5,0 x LSN são aceitáveis

  * Observação: se um paciente apresentar ALT elevada > 5 x LSN e bilirrubina total elevada > 2 x LSN, o investigador deve iniciar o monitoramento clínico e laboratorial; para pacientes que entram no estudo com ALT > 3 x LSN, o monitoramento deve ser acionado em ALT > 2 x linha de base

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; e, adicionalmente, concordar em usar pelo menos dois métodos de controle de natalidade ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento e até 6 meses após a última dose do medicamento em estudo do paciente

  * WOCBP de potencial para engravidar são definidos como aqueles não estéreis cirurgicamente ou não pós-menopausa (ou seja, se uma paciente do sexo feminino não teve uma laqueadura tubária bilateral, uma ooforectomia bilateral ou uma histerectomia completa; ou não foi amenorréica por 24 meses no ausência de causa médica alternativa, então a paciente será considerada uma mulher com potencial para engravidar); o estado pós-menopausa em mulheres com menos de 55 anos de idade deve ser confirmado com um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas

• O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da assinatura do consentimento e até 6 meses após a última dose da terapia do estudo
• Homens capazes de gerar filhos que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da assinatura do consentimento e até 6 meses após a última dose da terapia do estudo; homens capazes de gerar filhos são definidos como aqueles que não são cirurgicamente estéreis (i.e. paciente não fez vasectomia)

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio contra NSCLC com um anticorpo monoclonal EGFR
• Terapia anterior com afatinibe, a menos que o paciente tenha recebido um EGFR TKI de terceira geração após a conclusão do afatinibe anterior e antes da inscrição neste estudo clínico
• Menos de 3 dias do tratamento anterior com EGFR TKI; pacientes com eventos adversos relacionados ao EGFR TKI anterior devem se recuperar para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) = < grau 1 para serem elegíveis
• História de tromboembolismo arterial ou venoso nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo; pacientes com história de tromboembolismo venoso além de 3 meses antes da inscrição no estudo podem ser incluídos se forem adequadamente tratados com heparina de baixo peso molecular
• Indivíduos com história de doença pulmonar intersticial (por exemplo, sarcoidose) que seja sintomática ou possa interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas; indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) cuja doença é controlada na entrada do estudo são permitidos
• Metástases cerebrais sintomáticas; doença estável e tratada do sistema nervoso central (SNC) permitida; pacientes com metástases cerebrais assintomáticas tratadas são elegíveis se não houver alteração no estado da doença cerebral por pelo menos duas (2) semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; a terapia anticonvulsivante será permitida se o paciente estiver em uma dose estável ou decrescente de tratamento anticonvulsivante por pelo menos duas (2) semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Indivíduos com meningite carcinomatosa
• Radioterapia ou radiocirurgia anterior < 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual (classificação da New York Heart Association >= grau III), arritmia cardíaca instável que requer terapia (p. medicação ou marca-passo), angina instável (p. desconforto torácico novo, agravado ou persistente) ou hipertensão não controlada (sistólica > 160 mmHg ou diastólica > 100 mmHg); ou qualquer um dos seguintes ocorrendo dentro de 6 meses (180 dias) antes da primeira dose do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório; o uso de medicação anti-hipertensiva para controlar a pressão arterial é permitido
• O paciente está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar ou ter filhos desde o momento da assinatura do consentimento e durando até 6 meses após a última dose do tratamento experimental
• Malignidades anteriores ou concomitantes em outros locais, exceto cânceres de pele não melanoma efetivamente tratados, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ ou malignidade efetivamente tratada que está em remissão há mais de 3 anos e é considerada curada E não terapia adicional está em andamento e é necessária durante o período do estudo, com exceção de bisfosfonatos e antiandrogênios e/ou análogos de gonadorelina para o tratamento de câncer de próstata são permitidos; indivíduos com outra malignidade ativa que requerem intervenção concomitante são excluídos
• Exigir tratamento com qualquer um dos medicamentos concomitantes proibidos listados que não podem ser interrompidos durante a participação no estudo
• Qualquer histórico ou presença de distúrbios gastrointestinais mal controlados que possam afetar a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica, má absorção)
• Vacinação recente (dentro de 30 dias antes da inscrição) ou vacinação concomitante contra febre amarela
• Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, fadiga ou neuropatia periférica, devem ter sido resolvidas para grau 1 (National Cancer Institute [NCI] CTCAE versão 4) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo
• O paciente tem qualquer infecção ativa ou em curso, incluindo tuberculose ativa; Nota: uma infecção do trato urinário controlada com antibióticos orais iniciada pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo é aceitável
• Teste positivo conhecido para hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• O paciente tem alergia/história de reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento, incluindo qualquer ingrediente usado na formulação de necitumumabe, ou qualquer outra contraindicação a um dos tratamentos administrados
• Hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou aos excipientes de qualquer um dos medicamentos em estudo
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
• Indivíduos detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (p. doença infecciosa) doença
• Qualquer outro distúrbio médico sério ou não controlado, infecção ativa, achado de exame físico, achado laboratorial, estado mental alterado ou condição psiquiátrica que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade de um sujeito de cumprir os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco para o assunto, ou impactar a interpretabilidade dos resultados do estudo