Afatinib et nécitumumab chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique avec mutation de l'EGFR

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé et daté
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement et positif pour la mutation EGFR ; rares mutations sensibilisantes autorisées
• Progression sur un TKI EGFR de première génération (T790M négatif), ou progression sur un TKI de troisième génération (si T790M positif au moment de la progression sur un TKI de première ou deuxième génération)
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 pouvant être suivie par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Le patient consent à subir une biopsie tumorale médicalement sûre au moment de la progression de la maladie pour l'analyse des mutations
• Leucocytes >= 3 000/uL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/uL
• Plaquettes >= 100 000/uL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL
• Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Phosphatase alcaline (ALP) =< 3,0 x LSN

• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) = < 3,0 x LSN ; pour les patients avec métastases hépatiques, ALT et AST =< 5,0 x LSN sont acceptables

  * Remarque : si un patient présente une élévation de l'ALT > 5 x LSN et une élévation de la bilirubine totale > 2 x LSN, une surveillance clinique et biologique doit être initiée par l'investigateur ; pour les patients entrant dans l'étude avec ALT > 3 x LSN, la surveillance doit être déclenchée à ALT > 2 x ligne de base

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; et accepter en outre d'utiliser au moins deux méthodes de contraception ou de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement, et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude du patient

  * WOCBP en âge de procréer sont définis comme ceux qui ne sont pas stériles chirurgicalement ou qui ne sont pas post-ménopausiques (c'est-à-dire si une patiente n'a pas eu de ligature bilatérale des trompes, d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie complète ; ou n'a pas été aménorrhéique pendant 24 mois dans le absence d'autre cause médicale, la patiente sera alors considérée comme une femme en âge de procréer) ; le statut ménopausique chez les femmes de moins de 55 ans doit être confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées

• WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour la (les) méthode(s) de contraception à partir du moment de la signature du consentement et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Les hommes capables d'engendrer des enfants sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception à partir du moment de la signature du consentement et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; les hommes capables d'avoir des enfants sont définis comme ceux qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire le patient n'a pas subi de vasectomie)

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable contre le NSCLC avec un anticorps monoclonal EGFR
• Traitement antérieur par l'afatinib, à moins que le patient n'ait reçu un TKI EGFR de troisième génération intermédiaire après avoir conclu un traitement antérieur par l'afatinib et avant l'inscription à cette étude clinique
• Moins de 3 jours après un traitement antérieur avec EGFR TKI ; les patients présentant des événements indésirables liés à un TKI antérieur à l'EGFR doivent récupérer les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1 pour être éligibles
• Antécédents de thromboembolie artérielle ou veineuse dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude ; les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse au-delà de 3 mois avant l'inscription à l'étude peuvent être inscrits s'ils sont traités de manière appropriée avec de l'héparine de bas poids moléculaire
• Sujets ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, sarcoïdose) qui est symptomatique ou peut interférer avec la détection ou la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament ; les sujets atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) dont la maladie est contrôlée à l'entrée dans l'étude sont autorisés
• métastases cérébrales symptomatiques ; maladie du système nerveux central (SNC) stable et traitée autorisée ; les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques traitées sont éligibles s'il n'y a eu aucun changement dans l'état de la maladie cérébrale pendant au moins deux (2) semaines avant le début du traitement de l'étude ; un traitement anticonvulsivant sera autorisé si le patient reçoit une dose stable ou décroissante de traitement anticonvulsivant pendant au moins deux (2) semaines avant le début du traitement de l'étude
• Sujets atteints de méningite carcinomateuse
• Radiothérapie ou radiochirurgie antérieure < 2 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle (classification de la New York Heart Association >= grade III), arythmie cardiaque instable nécessitant un traitement (par ex. médicament ou stimulateur cardiaque), angor instable (par ex. gêne thoracique nouvelle, aggravée ou persistante), ou hypertension non contrôlée (systolique > 160 mmHg ou diastolique > 100 mmHg) ; ou l'un des événements suivants survenant dans les 6 mois (180 jours) précédant la première dose du traitement à l'étude : infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien/périphérique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire ; l'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle est autorisée
• La patiente est enceinte ou allaite, ou envisage de devenir enceinte ou d'avoir des enfants à partir du moment de la signature du consentement et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement d'essai
• Malignités antérieures ou concomitantes sur d'autres sites, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes traités efficacement, du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome canalaire in situ ou d'une tumeur maligne effectivement traitée qui est en rémission depuis plus de 3 ans et est considérée comme guérie ET non un traitement supplémentaire est en cours et requis pendant la période d'étude, à l'exception des bisphosphonates et des anti-androgènes et/ou des analogues de la gonadoréline pour le traitement du cancer de la prostate sont autorisés ; les sujets atteints d'une autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante sont exclus
• Nécessité d'un traitement avec l'un des médicaments concomitants interdits répertoriés qui ne peuvent pas être arrêtés pendant la durée de la participation à l'essai
• Tout antécédent ou présence de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, diarrhée chronique, malabsorption)
• Vaccination récente (dans les 30 jours précédant l'inscription) ou concomitante contre la fièvre jaune
• Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie, la fatigue ou la neuropathie périphérique doivent avoir été résolues au grade 1 (National Cancer Institute [NCI] CTCAE version 4) ou au départ avant l'administration du médicament à l'étude
• Le patient a une infection en cours ou active, y compris une tuberculose active ; Remarque : une infection des voies urinaires contrôlée par des antibiotiques oraux initiée au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude est acceptable
• Test positif connu pour l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Le patient a une allergie connue/des antécédents de réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du traitement, y compris tout ingrédient utilisé dans la formulation du nécitumumab, ou toute autre contre-indication à l'un des traitements administrés
• Hypersensibilité connue à l'afatinib ou aux excipients de l'un des médicaments à l'essai
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'un problème psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) maladie
• Tout autre trouble médical grave ou incontrôlé, infection active, résultat d'examen physique, résultat de laboratoire, état mental altéré ou état psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité d'un sujet à se conformer aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque de le sujet, ou avoir un impact sur l'interprétabilité des résultats de l'étude