Афатиниб и нецитумумаб у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR

Критерии включения:

• Подписанное и датированное письменное информированное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с положительной мутацией EGFR; разрешены редкие сенсибилизирующие мутации
• Прогрессирование ИТК EGFR первого поколения (T790M отрицательный) или прогрессирование ИТК третьего поколения (если T790M положительный во время прогрессирования ИТК первого или второго поколения)
• По крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, за которым можно провести компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ)
• Пациент соглашается пройти безопасную с медицинской точки зрения биопсию опухоли во время прогрессирования заболевания для анализа мутаций.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3,0 x ВГН

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН; для пациентов с метастазами в печень допустимы уровни АЛТ и АСТ < 5,0 x ВГН.

  * Примечание: если у пациента наблюдается повышение уровня АЛТ > 5 х ВГН и повышение общего билирубина > 2 х ВГН, исследователь должен инициировать клинический и лабораторный мониторинг; для пациентов, вступающих в исследование с уровнем АЛТ > 3 х ВГН, мониторинг следует начинать при повышении АЛТ > 2 х исходного уровня

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до получения первой дозы исследуемого препарата; и дополнительно согласиться использовать как минимум два метода контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания согласия и в течение 6 месяцев после приема пациентом последней дозы исследуемого препарата.

  * WOCBP с детородным потенциалом определяется как пациентка, не стерильная хирургическим путем или не находящаяся в постменопаузе (т. е. если у пациентки не было двусторонней перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии; или у нее не было аменореи в течение 24 месяцев в отсутствие альтернативной медицинской причины, то пациентка будет считаться женщиной детородного возраста); постменопаузальный статус у женщин моложе 55 лет должен быть подтвержден сывороточным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах лабораторного референтного диапазона для женщин в постменопаузе

• WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента подписания согласия и до 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
• Мужчины, способные стать отцами сексуально активных детей с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента подписания согласия и до 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии; мужчины, способные стать отцами, определяются как те, кто не является хирургически бесплодным (т. у пациента не было вазэктомии)

Критерий исключения:

• Предварительное лечение НМРЛ моноклональным антителом EGFR
• Предшествующая терапия афатинибом, если только пациент не получил промежуточный ИТК EGFR третьего поколения после завершения предшествующего лечения афатинибом и до включения в данное клиническое исследование.
• Менее 3 дней после предшествующего лечения ИТК EGFR; пациенты с неблагоприятными событиями, связанными с предшествующей ИТК EGFR, должны восстановиться до Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1, чтобы иметь право на участие
• История артериальной или венозной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до включения в исследование; пациенты с венозной тромбоэмболией в анамнезе более 3 месяцев до включения в исследование могут быть включены в исследование, если они получают надлежащее лечение низкомолекулярным гепарином.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе (например, саркоидоз), которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами; допускаются субъекты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), чье заболевание находится под контролем на момент включения в исследование.
• Симптоматические метастазы в головной мозг; разрешено стабильное и пролеченное заболевание центральной нервной системы (ЦНС); пациенты с пролеченными бессимптомными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если не было изменений в статусе заболевания головного мозга в течение как минимум двух (2) недель до начала исследуемого лечения; противосудорожная терапия будет разрешена, если пациент находится на стабильной или уменьшающейся дозе противосудорожного лечения в течение как минимум двух (2) недель до начала исследуемого лечения.
• Субъекты с карциноматозным менингитом
• Предшествующая лучевая терапия или радиохирургия < 2 недель до начала исследуемого лечения
• Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= степень III), нестабильная сердечная аритмия, требующая терапии (например, лекарства или кардиостимулятор), нестабильная стенокардия (например, новый, усиливающийся или постоянный дискомфорт в груди) или неконтролируемая гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.); или любое из следующего, произошедшее в течение 6 месяцев (180 дней) до первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, шунтирование коронарных/периферических артерий, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака; разрешено использование антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления
• Пациентка беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть или стать отцом детей с момента подписания согласия и длится до 6 месяцев после последней дозы пробного лечения.
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование других локализаций, за исключением эффективно леченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ или эффективно леченного злокачественного новообразования, которое находится в стадии ремиссии более 3 лет и считается излеченным И нет дополнительная терапия продолжается и требуется в течение периода исследования, за исключением бисфосфонатов и разрешены антиандрогены и/или аналоги гонадорелина для лечения рака предстательной железы; исключаются субъекты с другим активным злокачественным новообразованием, требующим одновременного вмешательства
• Требование лечения любым из перечисленных запрещенных сопутствующих препаратов, которое нельзя прекратить на время участия в исследовании.
• Любой анамнез или наличие плохо контролируемых желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата (например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея, мальабсорбция)
• Недавняя (в течение 30 дней до зачисления) или одновременная вакцинация против желтой лихорадки
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции, утомляемости или периферической невропатии, должны быть разрешены до степени 1 (Национальный институт рака [NCI] CTCAE, версия 4) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
• У пациента есть любая текущая или активная инфекция, включая активный туберкулез; Примечание: инфекция мочевыводящих путей, контролируемая пероральными антибиотиками, начатая не менее чем за 7 дней до включения в исследование, является приемлемой.
• Известный положительный результат теста на гепатит В, гепатит С, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Пациент имеет известную аллергию/реакцию гиперчувствительности в анамнезе на любой из компонентов лечения, включая любой ингредиент, используемый в составе нецитумумаба, или любое другое противопоказание к одному из назначаемых методов лечения.
• Известная гиперчувствительность к афатинибу или вспомогательным веществам любого из исследуемых препаратов.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
• Субъекты, принудительно задержанные для психиатрического или физического лечения (например, инфекционное заболевание) болезнь
• Любое другое серьезное или неконтролируемое заболевание, активная инфекция, результаты физического осмотра, лабораторные данные, измененный психический статус или психическое состояние, которые, по мнению исследователя, ограничивают способность субъекта выполнять требования исследования, существенно увеличивают риск субъекта или повлиять на интерпретируемость результатов исследования