Ocena mechanizmu statyn w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym za pomocą analizy post-hoc leczenia w badaniu dotyczącym nowych celów (TNTpost-hoc)

Z korelacji między stężeniem LDL-C a częstością występowania miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD) u osób nieleczonych statynami oraz z wyniki większości badań obniżających poziom lipidów wykazujące, że „im niższy osiągnięty poziom LDL-C, tym lepsze wyniki kliniczne. Jednak związek intensywności statyn i osiągniętego poziomu LDL-C z wynikami sercowo-naczyniowymi nie został w pełni wyjaśniony, ponieważ bezwzględna wielkość redukcji cholesterolu LDL zależy nie tylko od intensywności statyn, ale także od międzyosobniczej zmienności odpowiedzi na statyny . W badaniach odpowiedź na leczenie lekami hipolipidemicznymi wykazuje znaczne różnice indywidualne, a stosowanie tej samej dawki tej samej statyny u różnych pacjentów powoduje spadek LDL-C w szerokim zakresie od 8 do 55%. Różnice te mogą wynikać z interakcji czynników środowiskowych i genetycznych, które wpływają na biodostępność leku, funkcję receptora lub strukturę ligandu, a analizy genów kandydujących wykazały warianty znanych regulatorów metabolizmu cholesterolu, takich jak HMGCR, apolipoproteina E (APOE), PCSK9, konwertaza angiotensyny Enzym (ACE), NPC1L1 i receptor lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR) mają być związane z odpowiedzią na statynę. W związku z tym badacz podejrzewa, że ​​mogą wystąpić błędy w interpretacji wyników badań klinicznych z różnymi dawkami statyny. Właściwie większość badań dotyczących statyn jedynie porównywała średnie wartości osiągniętego LDL-C z wynikami klinicznymi w terapii statynami o różnym natężeniu, a niewiele było doniesień na temat zależności między poszczególnymi wartościami osiągniętego LDL-C a wynikami klinicznymi w leczenie statynami z taką samą intensywnością. Aby zaakceptować rolę osiągniętego poziomu LDL-C w zapobieganiu skutkom sercowo-naczyniowym (CV), powinien on nadal mieć istotną wartość po skorygowaniu o intensywność statyny. W badaniu PROVE IT-Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 22 z użyciem 80 mg atorwastatyny lub 40 mg prawastatyny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS), badanie IDEAL z 80 mg atorwastatyny lub 20 mg symwastatyny w ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI) oraz w badaniu TNT z 80 mg atorwastatyny lub 10 mg atorwastatyny u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD) autorzy wykazali zależności między poziomami osiągniętego LDL-C po terapii statyną a intensywnością statyny a ryzyko nawrotu zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn wieńcowych osobno. Nie podali jednak związku między osiągniętym stężeniem LDL-C a pierwotnym wynikiem leczenia po dostosowaniu do intensywności statyny. W związku z tym badacze uważają, że określenie roli osiągniętego stężenia LDL-C w profilaktyce miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD) w badaniach klinicznych może być nietrafne, gdy w badaniach tych biorą udział osoby z różną intensywnością leczenia statynami. To samo zjawisko może wystąpić również w metaanalizie badań klinicznych z różnym nasileniem statyn. Dlatego w metaanalizach Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTTC) należy ponownie rozważyć, że bezwzględna wielkość redukcji LDL-C zależy nie tylko od intensywności statyny, ale także od międzyosobniczej zmienności odpowiedzi na statynę.

Wszystkie analizy będą przeprowadzane na zasadzie zamiaru leczenia. Analiza jednoczynnikowa dla każdej wyjściowej charakterystyki pacjentów, model proporcjonalnego hazardu Coxa obejmujący wiek, płeć, nadciśnienie, cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe, w tym chorobę wieńcową, chorobę naczyń mózgowych, chorobę tętnic obwodowych, zastoinową niewydolność serca (CHF), osiągnięty poziom cholesterolu LDL, osiągnięty Poziom białka C-reaktywnego (CRP), intensywność statyny Podobnie jak w innych badaniach z wielokrotnymi dawkami statyny, badacz chciałby ocenić analizę regresji liniowej między osiągniętym poziomem cholesterolu LDL a wynikiem CV w całej grupie i pokazać korelację między nimi .

Jednakże, gdy badacz oceni analizę regresji liniowej między osiągniętym poziomem cholesterolu LDL a wynikami sercowo-naczyniowymi (CV) w grupie leczonej 10 mg atorwastatyny, nie wykaże żadnego związku między nimi, ze względu na indywidualną zmienność efektów obniżania poziomu LDL-C przez tę samą statyna.

Takich samych wyników można oczekiwać w odniesieniu do związku między osiągniętym poziomem cholesterolu LDL a wynikiem sercowo-naczyniowym (CV) w grupie leczonej 80 mg atorwastatyny.

Wykorzystując krzywą przeżycia z wykorzystaniem modelu proporcjonalnego hazardu Coxa dla całkowitej liczby poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE) i każdego składnika, badacz ocenia wpływ następujących elementów:

1. Osiągnięty poziom LDL-C ( kwartyle)
2. Intensywność statyn
3. Osiągnięty poziom białka C-reaktywnego (CRP) ( kwartyle)
4. Bezwzględne mocowanie obniżenia LDL-C
5. Bezwzględne obniżenie poziomu białka C-reaktywnego (CRP).
6. Inne czynniki ryzyka, takie jak wiek, płeć, nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipidemia itp.