Niwolumab i ipilimumab z miejscową terapią konsolidującą lub bez niej w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca; jeśli dostępna jest biopsja diagnostyczna, nie jest wymagana biopsja przed leczeniem. Pacjenci z podejrzeniem raka płuc mogą wyrazić zgodę, ale patologia musi zostać potwierdzona przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Raki neuroendokrynne (np. drobnokomórkowy rak płuc [SCLC], rakowiaki) nie kwalifikują się. Kwalifikują się raki z różnicowaniem neuroendokrynnym.
• Stopień IV (według American Joint Committee on Cancer [AJCC] wydanie 8) mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed dopuszczeniem do badania zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji — Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP) oraz z lokalnymi przepisami.
• W przypadku pacjentów z gruczolakorakiem płuc pacjenci nie mogą wykazywać uczulenia na EGFR ani fuzji ALK, jeśli dostępne są standardowe opcje leczenia. W przypadku pacjentów z histologią inną niż gruczolakorak status EGFR i ALK nie jest wymagany. Pacjentów z gruczolakorakiem można wyrazić zgodę przed poznaniem statusu EGFR i ALK, ale status EGFR i ALK należy określić przed rozpoczęciem terapii. Status EGFR i ALK można określić za pomocą testów opartych na nowotworach lub osoczu, certyfikowanych przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA). U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), nieokreślonym inaczej (NOS), badanie EGFR/ALK nie jest wymagane, ponieważ częstość występowania zmian w tej histologii jest niezwykle rzadka. Należy również zauważyć, że pacjentów ze zmianami ROS1/RET można włączyć do badania, ponieważ inhibitor kinazy tyrozynowej, taki jak kryzotynib, nie jest uznawany za terapię pierwszego rzutu dla pacjentów z tymi zmianami.
• Dozwolona jest jedna wcześniejsza linia chemioterapii i/lub leków ukierunkowanych na chorobę przerzutową. Ta chemioterapia może obejmować terapię podtrzymującą, o ile została podana w pierwszej linii. Ponadto wcześniejsza terapia antyangiogenna (np. bewacyzumab) jest dozwolona, ​​jeśli jest stosowana jako leczenie pierwszego rzutu.
• Stan sprawności 0 lub 1 w przypadku korzystania z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod.
• Białe krwinki (WBC ) >= 2000/ul (uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Neutrofile >= 1500/ul (uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Płytki >= 100 x 10^3/ul (uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Hemoglobina > 9,0 g/dl (oznaczona w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml (w przypadku zastosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta) (uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl) (oznaczone w ciągu 14 dni przed randomizacją/rejestracją)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Odpowiednie metody antykoncepcji są następujące. Kobiety zostaną poinstruowane, aby stosowały antykoncepcję przez okres 26 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 35 tygodni po ostatnim tygodniu niwolumabu/ipilimumabu (nivo/ipi). Uwaga: WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła jeszcze chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany ujemny wynik badania surowicy lub moczu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 35 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty są odpowiednio leczone, a stan neurologiczny pacjentów jest stabilny (z wyjątkiem resztkowych oznak i objawów związanych z leczeniem ośrodkowego układu nerwowego [OUN]) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Ponadto pacjenci muszą odstawić kortykosteroidy albo stabilną lub zmniejszającą się dawkę =< 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Pacjenci z bezobjawowymi, małymi (np. =< 1 cm) przerzuty do mózgu są 1) kwalifikujące się pod warunkiem, że pacjent nie przyjmuje kortykosteroidów lub przyjmuje stabilną lub zmniejszającą się dawkę =< 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu
• Pacjenci mogą otrzymać radioterapię z powodu objawowych przerzutów przed włączeniem, pod warunkiem, że w momencie włączenia istnieje co najmniej jedna inna nienapromieniowana zmiana nadająca się do LCT. Jeśli to możliwe, zdecydowanie zaleca się stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT) lub inne techniki hipofrakcjonowane.

Kryteria wyłączenia:

• Ogólnoustrojowa immunoterapia przerzutowego NSCLC. Środki immunoterapeutyczne obejmują, ale nie wyłącznie, środki ukierunkowane na oś PD1/PD-L1 (np. niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durwalumab) lub CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab).
• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia lub terapia hormonalna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dopuszczalne są następujące wyjątki: hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Pacjenci wykluczeni z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia zapalenia płuc wymagającego kortykosteroidów w ciągu 60 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole.
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat. Kwalifikują się pacjenci z miejscowo wyleczalnymi nowotworami, takimi jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi z miejscowymi środkami kontroli (zabieg chirurgiczny, radioterapia).
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli w ciągu 14 dni od podania badanego leku (tj. leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby). Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Należy zauważyć, że pacjentom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli ekwiwalent >10 mg/dobę prednizonu. Krótki kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).
• Ponieważ niwolumab lub połączenie niwolumabu z ipilimumabem może powodować toksyczne działanie na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków, które mają skłonność do hepatotoksyczności.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wiadomo, że mają pozytywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV), co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Historia alergii do badania składników leku.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (choroba zakaźna).
• Czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne potencjalnie utrudniające przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić badane leczenie lub interpretację wyników badania.