Ниволумаб и ипилимумаб с местной консолидирующей терапией или без нее в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого; если доступна диагностическая биопсия, предварительная биопсия не требуется. Пациенты с подозрением на рак легкого могут получить согласие, но патология должна быть подтверждена до начала лечения в рамках исследования. Нейроэндокринные карциномы (например, мелкоклеточный рак легкого [SCLC], карциноидные опухоли) не подходят. Подходят карциномы с нейроэндокринной дифференцировкой.
• Стадия IV (согласно 8-му изданию Американского объединенного комитета по раку [AJCC]), поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации и надлежащей клинической практике (ICH-GCP) и местным законодательством.
• Для пациентов с аденокарциномой легкого пациенты не должны иметь каких-либо сенсибилизирующих EGFR или слияний ALK, если доступны стандартные варианты лечения. Для пациентов с гистологией, отличной от аденокарциномы, статус EGFR и ALK не требуется. Пациенты с аденокарциномой могут получить согласие до того, как станет известен статус EGFR и ALK, но статус EGFR и ALK должен быть определен до начала терапии. Статус EGFR и ALK можно определить с помощью анализов на основе опухоли или плазмы, сертифицированных поправками для улучшения клинических лабораторий (CLIA). Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), не уточненным иначе (NOS), тестирование EGFR/ALK не требуется, поскольку частота изменений в этой гистологии чрезвычайно редка. Также обратите внимание, что пациенты с изменениями ROS1/RET могут быть зачислены, поскольку ингибитор тирозинкиназы, такой как кризотиниб, не установлен в качестве терапии первой линии для пациентов с этими изменениями.
• Допускается одна предшествующая линия химиотерапии и/или таргетные препараты для лечения метастатического заболевания. Эта химиотерапия может включать поддерживающую терапию, если она проводилась на передовой. Кроме того, предшествующая антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб) разрешен, если используется в качестве терапии первой линии.
• Статус производительности 0 или 1 при использовании Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)/Zubrod.
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мкл (получены в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Нейтрофилы >= 1500/мкл (получены в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Тромбоциты >= 100 x 10^3/мкл (получены в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (получено в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл (при использовании формулы Кокрофта-Голта) (получено в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН (получено в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) (получено в течение 14 дней до рандомизации/регистрации)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. Соответствующие методы контрацепции следующие. Женщин проинструктируют о соблюдении мер контрацепции в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 35 недель после последней недели приема ниволумаба/ипилимумаба (ниво/ипи). Примечание: WOCBP определяется как любая женщина, у которой наступило менархе, но которая еще не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь задокументированный отрицательный результат анализа сыворотки или мочи.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 48 часов до начала приема ниволумаба.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 35 недель после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.
• Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы адекватно лечатся и субъекты неврологически стабильны (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением центральной нервной системы [ЦНС]) в течение как минимум 2 недель до первой дозы ниволумаба. Кроме того, субъекты должны либо не принимать кортикостероиды, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона (или его эквивалента) =< 10 мг в день в течение как минимум 2 недель до первой дозы ниволумаба. Пациенты с бессимптомными, небольшими (например, =< 1 см) метастазы в головной мозг являются 1) подходящими при условии, что пациент не принимает кортикостероиды или принимает стабильную или уменьшающуюся дозу =< 10 мг преднизона (или его эквивалента) в день в течение как минимум 2 недель до первой дозы ниволумаба.
• Субъекты могут получать лучевую терапию по поводу симптоматических метастазов до включения в исследование при условии, что на момент включения в исследование имеется хотя бы одно другое необлученное поражение, поддающееся LCT. Когда это возможно, настоятельно рекомендуется стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) или другие гипофракционированные методы.

Критерий исключения:

• Системная иммунотерапия метастатического НМРЛ. Иммунотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, агенты, нацеленные на ось PD1/PD-L1 (например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб) или CTLA-4 (ипилимумаб, тремелимумаб).
• Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию или гормональную терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения. Допускаются следующие исключения: заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы.
• Женщины не должны кормить грудью.
• Исключены пациенты с любым предшествующим лечением пневмонита, требующим кортикостероидов в течение 60 дней до первой дозы ниволумаба.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет. Пациенты с местноизлечимым раком, который был явно вылечен, таким как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы с местными мерами контроля (хирургическое вмешательство, облучение).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата (т. противоревматические препараты, модифицирующие заболевание). При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Обратите внимание, что субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона >10 мг/день. Краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, разрешена реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном).
• Поскольку ниволумаб или комбинации ниволумаб/ипилимумаб могут вызывать гепатотоксичность, следует с осторожностью применять препараты, предрасположенные к гепатотоксичности.
• Пациенты должны быть исключены, если известно, что у них положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического (инфекционное заболевание) заболевания.
• Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать проведению исследования или интерпретации результатов исследования.