Nivolumab e ipilimumab con o sin terapia de consolidación local para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente; si se dispone de una biopsia de diagnóstico, no se requiere una biopsia previa al tratamiento. Los pacientes con sospecha de cáncer de pulmón pueden recibir consentimiento, pero la patología debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento en el estudio. Carcinomas neuroendocrinos (p. cáncer de pulmón de células pequeñas [CPCP], tumores carcinoides) no son elegibles. Los carcinomas con diferenciación neuroendocrina son elegibles.
• Estadio IV (según el American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8.ª edición) enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio de acuerdo con las pautas de la Conferencia Internacional sobre Armonización-Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y la legislación local.
• Para los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, los pacientes no deben albergar ninguna fusión de ALK o sensibilización de EGFR donde haya opciones de terapia de atención estándar disponibles. Para pacientes con histologías distintas al adenocarcinoma, no se requiere el estado de EGFR y ALK. Los pacientes con adenocarcinoma pueden recibir su consentimiento antes de que se conozca el estado de EGFR y ALK, pero el estado de EGFR y ALK debe determinarse antes de iniciar la terapia. El estado de EGFR y ALK puede determinarse utilizando ensayos certificados por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) basados ​​en tumor o plasma. Para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), no especificado (NOS), no se requieren pruebas de EGFR/ALK, ya que la frecuencia de alteraciones es extremadamente rara en esta histología. Además, tenga en cuenta que los pacientes con alteraciones de ROS1/RET pueden inscribirse, ya que los inhibidores de la tirosina quinasa como el crizotinib no están establecidos como terapia de primera línea para pacientes con estas alteraciones.
• Se permite una línea previa de quimioterapia y/o agentes dirigidos para la enfermedad metastásica. Esta quimioterapia puede incluir terapia de mantenimiento, siempre que se administre en el entorno de primera línea. Además, la terapia antiangiogénica previa (p. bevacizumab) está permitido si se usa como tratamiento de primera línea.
• Estado funcional de 0 o 1 si se utiliza el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)/Zubrod.
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL (obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Neutrófilos >= 1500/uL (obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^3/uL (obtenidas dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault) (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/registro)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. Los métodos anticonceptivos apropiados son los siguientes. Se indicará a las mujeres que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 35 semanas después de la última semana de nivolumab/ipilimumab (nivo/ipi). Nota: WOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que aún no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener una prueba de suero u orina negativa documentada.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 48 horas anteriores al inicio de nivolumab.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 35 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.
• Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis se tratan adecuadamente y los sujetos están neurológicamente estables (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del sistema nervioso central [SNC]) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de nivolumab. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de =< 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de nivolumab. Los pacientes con asintomáticos, pequeños (p. =< 1 cm) las metástasis cerebrales son 1) elegibles siempre que el paciente esté sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de =< 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de nivolumab
• Los sujetos pueden recibir radioterapia para metástasis sintomáticas antes de la inscripción siempre que haya al menos otra lesión no irradiada susceptible de LCT en el momento de la inscripción. Cuando sea factible, se recomienda encarecidamente la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) u otras técnicas hipofraccionadas.

Criterio de exclusión:

• Inmunoterapia sistémica para NSCLC metastásico. Los agentes de inmunoterapia incluyen, entre otros, agentes dirigidos al eje PD1/PD-L1 (p. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab) o CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab).
• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten las siguientes excepciones: terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Pacientes excluidos con cualquier tratamiento previo de neumonitis que requiera corticosteroides dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis de nivolumab
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores. Los pacientes con cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama con medidas de control local (cirugía, radiación) son elegibles.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio (es decir, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad). Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Tenga en cuenta que los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución.
• Los pacientes deben ser excluidos si se sabe que son positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (enfermedad infecciosa).
• Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con el tratamiento del estudio o la interpretación de los resultados del estudio.