Nivolumab e Ipilimumab con o senza terapia di consolidamento locale nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV

Criterio di inclusione:

• carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente; se è disponibile una biopsia diagnostica, non è necessaria una biopsia pre-trattamento. I pazienti con sospetto cancro ai polmoni possono essere acconsentiti, ma la patologia deve essere confermata prima di iniziare il trattamento in studio. Carcinomi neuroendocrini (es. carcinoma polmonare a piccole cellule [SCLC], tumori carcinoidi) non sono ammissibili. I carcinomi con differenziazione neuroendocrina sono ammissibili.
• Stadio IV (secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC]) malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio in conformità con le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione-buona pratica clinica (ICH-GCP) e alla legislazione locale.
• Per i pazienti con adenocarcinoma polmonare, i pazienti non devono ospitare alcuna sensibilizzazione dell'EGFR o fusione ALK laddove siano disponibili opzioni terapeutiche standard. Per i pazienti con istologie diverse dall'adenocarcinoma, non è richiesto lo stato di EGFR e ALK. I pazienti con adenocarcinoma possono essere acconsentiti prima che lo stato di EGFR e ALK sia noto, ma lo stato di EGFR e ALK deve essere determinato prima di iniziare la terapia. Lo stato di EGFR e ALK può essere determinato utilizzando test certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) basati sul tumore o sul plasma. Per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), non altrimenti specificato (NAS), il test EGFR/ALK non è richiesto, poiché la frequenza delle alterazioni è estremamente rara in questa istologia. Inoltre, si noti che i pazienti con alterazioni ROS1/RET possono essere arruolati, poiché gli inibitori della tirosin-chinasi come il crizotinib non sono stabiliti come terapia di prima linea per i pazienti con queste alterazioni.
• È consentita una precedente linea di chemioterapia e/o agenti mirati per la malattia metastatica. Questa chemioterapia può includere la terapia di mantenimento, purché sia ​​stata somministrata in prima linea. Inoltre, una precedente terapia antiangiogenica (ad es. bevacizumab) è consentito se utilizzato come trattamento di prima linea.
• Performance status di 0 o 1 se si utilizza l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod.
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL (ottenuto entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Neutrofili >= 1500/uL (ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Piastrine >= 100 x 10^3/uL (ottenuto entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault) (ottenuta entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL) (ottenuta entro 14 giorni prima della randomizzazione/registrazione)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. I metodi contraccettivi appropriati sono i seguenti. Le donne saranno istruite ad aderire alla contraccezione per un periodo di 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 35 settimane dopo l'ultima settimana di nivolumab/ipilimumab (nivo/ipi). Nota: WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è ancora stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un test del siero o delle urine negativo documentato.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 35 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
• I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono adeguatamente trattate e i soggetti sono neurologicamente stabili (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del sistema nervoso centrale [SNC]) per almeno 2 settimane prima della prima dose di nivolumab. Inoltre, i soggetti devono sospendere l'assunzione di corticosteroidi o assumere una dose stabile o decrescente di =< 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima della prima dose di nivolumab. Pazienti con asintomatici, piccoli (ad es. =< 1 cm) le metastasi cerebrali sono 1) ammissibili a condizione che il paziente non assuma corticosteroidi o assuma una dose stabile o decrescente di =< 10 mg di prednisone al giorno (o equivalente) per almeno 2 settimane prima della prima dose di nivolumab
• I soggetti possono ricevere radioterapia per metastasi sintomatiche prima dell'arruolamento a condizione che vi sia almeno un'altra lesione non irradiata suscettibile di LCT al momento dell'arruolamento. Quando possibile, la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) o altre tecniche ipofrazionate sono fortemente incoraggiate.

Criteri di esclusione:

• Immunoterapia sistemica per NSCLC metastatico. Gli agenti immunoterapici includono, ma non sono limitati a, agenti mirati all'asse PD1/PD-L1 (ad es. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab) o CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab).
• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Sono consentite le seguenti eccezioni: terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
• Le donne non devono allattare.
• Pazienti esclusi con qualsiasi precedente trattamento di polmonite che richiedeva corticosteroidi nei 60 giorni precedenti la prima dose di nivolumab
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti. Sono ammissibili i pazienti con tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella con misure di controllo locale (chirurgia, radiazioni).
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• I pazienti devono essere esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio (ad es. farmaci antireumatici modificanti la malattia). Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Si noti che ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se >10 mg/die equivalenti di prednisone. Un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto) è consentita.
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela.
• I pazienti devono essere esclusi se sono noti per essere positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicanti un'infezione acuta o cronica.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
• Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (malattia infettiva).
• Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con il trattamento in studio o l'interpretazione dei risultati dello studio.