Nivolumab e Ipilimumab com ou sem terapia de consolidação local no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente; se uma biópsia diagnóstica estiver disponível, uma biópsia pré-tratamento não é necessária. Pacientes com suspeita de câncer de pulmão podem ser autorizados, mas a patologia deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento no estudo. Carcinomas neuroendócrinos (ex. câncer de pulmão de pequenas células [CPPC], tumores carcinóides) não são elegíveis. Carcinomas com diferenciação neuroendócrina são elegíveis.
• Estágio IV (de acordo com o American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8ª edição) doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo de acordo com as diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização-Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e com a legislação local.
• Para pacientes com adenocarcinoma de pulmão, os pacientes não devem abrigar qualquer sensibilização de EGFR ou fusão de ALK onde houver opções de tratamento padrão disponíveis. Para pacientes com outras histologias além do adenocarcinoma, o status de EGFR e ALK não é necessário. Pacientes com adenocarcinoma podem ser autorizados antes do status de EGFR e ALK ser conhecido, mas o status de EGFR e ALK deve ser determinado antes de iniciar a terapia. O status de EGFR e ALK pode ser determinado usando ensaios certificados com base em tumor ou plasma, alterações de melhoria de laboratório clínico (CLIA). Para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), não especificado de outra forma (NOS), o teste de EGFR/ALK não é necessário, pois a frequência de alterações é extremamente rara nessa histologia. Além disso, observe que pacientes com alterações de ROS1/RET podem ser inscritos, pois os inibidores de tirosina quinase, como o crizotinibe, não estão estabelecidos como terapia de primeira linha para pacientes com essas alterações.
• Uma linha anterior de quimioterapia e/ou agentes direcionados para doença metastática são permitidos. Esta quimioterapia pode incluir terapia de manutenção, desde que tenha sido administrada na linha de frente. Além disso, a terapia antiangiogênica anterior (por exemplo, bevacizumabe) é permitido se usado como tratamento de primeira linha.
• Status de desempenho de 0 ou 1 se estiver usando o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod.
• Glóbulos brancos (WBC ) >= 2000/uL (obtidos 14 dias antes da randomização/registro)
• Neutrófilos >= 1500/uL (obtidos 14 dias antes da randomização/registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^3/uL (obtidas 14 dias antes da randomização/registro)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (obtida até 14 dias antes da randomização/registro)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (obtida até 14 dias antes da randomização/registro)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN (obtido até 14 dias antes da randomização/registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (obtida até 14 dias antes da randomização/registro)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. Os métodos apropriados de contracepção são os seguintes. As mulheres serão instruídas a aderir à contracepção por um período de 26 semanas após a última dose do produto experimental. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 35 semanas após a última semana de nivolumab/ipilimumab (nivo/ipi). Nota: WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que ainda não tenha passado por esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, as mulheres com menos de 55 anos devem ter um teste de soro ou urina negativo documentado.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 48 horas antes do início do nivolumab.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 35 semanas após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção.
• Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases forem adequadamente tratadas e os indivíduos estiverem neurologicamente estáveis ​​(exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do sistema nervoso central [SNC]) por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de nivolumab. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de =< 10 mg diários de prednisona (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de nivolumab. Pacientes com assintomáticos, pequenos (p. =< 1 cm) as metástases cerebrais são 1) elegíveis desde que o paciente esteja sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente de =< 10 mg de prednisona diariamente (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de nivolumabe
• Os indivíduos podem receber radioterapia para metástases sintomáticas antes da inscrição, desde que haja pelo menos uma outra lesão não irradiada passível de LCT no momento da inscrição. Quando possível, a radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) ou outras técnicas hipofracionadas são fortemente encorajadas.

Critério de exclusão:

• Imunoterapia sistêmica para NSCLC metastático. Agentes de imunoterapia incluem, mas não estão limitados a, agentes direcionados ao eixo PD1/PD-L1 (por exemplo, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab) ou vias CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab).
• Qualquer terapia anti-câncer aprovada, incluindo quimioterapia ou terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo. As seguintes exceções são permitidas: terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Pacientes excluídos com qualquer tratamento prévio de pneumonite que necessite de corticosteroides nos 60 dias anteriores à primeira dose de nivolumab
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
• Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos. Pacientes com cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama com medidas de controle local (cirurgia, radiação) são elegíveis.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo (ou seja, medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença). Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Observe que os indivíduos podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona >10 mg/dia. Um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (p. reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitida.
• Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os fármacos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução.
• Os pacientes devem ser excluídos se forem positivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou para o ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV), indicando infecção aguda ou crônica.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (doença infecciosa).
• Fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que podem dificultar a adesão ao protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir no tratamento do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.