Nivolumab a ipilimumab s lokální konsolidační terapií nebo bez ní při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic; pokud je k dispozici diagnostická biopsie, biopsie před léčbou není nutná. Pacienti s podezřením na rakovinu plic mohou být schváleni, ale před zahájením léčby ve studii musí být potvrzena patologie. Neuroendokrinní karcinomy (např. malobuněčný karcinom plic [SCLC], karcinoidní nádory) nejsou způsobilé. Vhodné jsou karcinomy s neuroendokrinní diferenciací.
• Stupeň IV (podle Amerického smíšeného výboru pro rakovinu [AJCC] 8. vydání) měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie v souladu s pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci-správné klinické praxi (ICH-GCP) a místní legislativou.
• U pacientů s adenokarcinomem plic nesmí pacienti mít žádnou senzibilizaci EGFR nebo fúzi ALK, pokud jsou k dispozici standardní léčebné možnosti. U pacientů s jinou histologií než adenokarcinom není stav EGFR a ALK vyžadován. Pacienti s adenokarcinomem mohou získat souhlas dříve, než bude znám stav EGFR a ALK, ale stav EGFR a ALK musí být stanoven před zahájením léčby. Stav EGFR a ALK lze stanovit buď pomocí testů certifikovaných na základě CLIA (Clinical Laboratory Improvement Addments) na bázi nádoru nebo plazmy. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), jinak nespecifikovaným (NOS), není vyšetření EGFR/ALK vyžadováno, protože frekvence změn je v této histologii mimořádně vzácná. Upozorňujeme také, že mohou být zařazeni pacienti se změnami ROS1/RET, protože inhibitory tyrozinkinázy, jako je krizotinib, nejsou zavedeny jako léčba první volby pro pacienty s těmito změnami.
• Je povolena jedna předchozí linie chemoterapie a/nebo cílená činidla pro metastatické onemocnění. Tato chemoterapie může zahrnovat udržovací terapii, pokud byla podávána v první linii. Kromě toho předchozí antiangiogenní terapie (např. bevacizumab) je povolen, pokud se používá jako léčba první linie.
• Stav výkonu 0 nebo 1, pokud používáte Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod.
• Bílé krvinky (WBC) >= 2000/ul (získané během 14 dnů před randomizací/registrací)
• Neutrofily >= 1500/ul (získané během 14 dnů před randomizací/registrací)
• Krevní destičky >= 100 x 10^3/ul (získáno do 14 dnů před randomizací/registrací)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (získáno během 14 dnů před randomizací/registrací)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce) (získáno do 14 dnů před randomizací/registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) = < 3 x ULN (získáno do 14 dnů před randomizací/registrací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) (získáno během 14 dnů před randomizací/registrací)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. Vhodné metody antikoncepce jsou následující. Ženy budou poučeny, aby dodržovaly antikoncepci po dobu 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 35 týdnů po posledním týdnu podávání nivolumabu/ipilimumabu (nivo/ipi). Poznámka: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která ještě neprodělala chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Ženy do 55 let musí mít navíc zdokumentovaný negativní test séra nebo moči.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 48 hodin před zahájením léčby nivolumabem.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 35 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.
• Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud jsou metastázy adekvátně léčeny a jedinci jsou neurologicky stabilní (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou centrálního nervového systému [CNS]) alespoň 2 týdny před první dávkou nivolumabu. Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou nivolumabu. Pacienti s asymptomatickými, malými (např. =< 1 cm) mozkové metastázy jsou 1) vhodné za předpokladu, že pacient neužíval kortikosteroidy nebo je na stabilní či snižující se dávce =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou nivolumabu
• Subjekty mohou před zařazením podstoupit radioterapii pro symptomatické metastázy za předpokladu, že v době zařazení existuje alespoň jedna další neozářená léze přístupná LCT. Pokud je to možné, důrazně se doporučuje stereotaktická radiační terapie těla (SBRT) nebo jiné hypofrakcionované techniky.

Kritéria vyloučení:

• Systémová imunoterapie metastatického NSCLC. Imunoterapeutická činidla zahrnují, aniž by byl výčet omezující, činidla zacílená na osu PD1/PD-L1 (např. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab) nebo CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab) dráhy.
• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby. Jsou povoleny následující výjimky: hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
• Ženy nesmí kojit.
• Pacienti vyloučení s jakoukoli předchozí léčbou pneumonitidy vyžadující kortikosteroidy během 60 dnů před první dávkou nivolumabu
• Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, narušit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo interferovat s interpretací výsledků studie.
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let. Vhodné jsou pacientky s lokálně vyléčitelnými rakovinami, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu s lokálními kontrolními opatřeními (operace, ozařování).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku (tj. chorobu modifikující antirevmatika). Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Všimněte si, že subjekty mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když ekvivalenty >10 mg/den prednisonu. Krátká léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• Vzhledem k tomu, že u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud je známo, že jsou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby buď psychiatrického, nebo fyzického (infekční onemocnění) onemocnění.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval studijní léčbu nebo interpretaci výsledků studie.