Ślina Ap4A, SCCA, TROP2 u pacjentów z rakiem jamy ustnej (OCSALTM)

W ciągu ostatnich kilku lat leczenie raka jamy ustnej (OC) wykazało poprawę dzięki połączonym wysiłkom chirurgii, radioterapii i chemioterapii. Niemniej jednak wskaźnik przeżycia długoterminowego poprawił się tylko nieznacznie, przy pięcioletnim wskaźniku przeżycia wynoszącym 50%.

OC poprzedzone jest etapem przedinwazyjnym, który może trwać wiele lat. Progresja nowotworu w nabłonku została sklasyfikowana jako rak normalny, hiperplastyczny (niedysplastyczny), rak dysplastyczny in situ i rak inwazyjny. Większość początkowych zmian przedrakowych i nowotworowych zmian w jamie ustnej jest często nierozpoznawalna, nawet w badaniu histopatologicznym. Podstawowa biologia inicjacji i progresji tych nowotworów jest nadal niejasna. Karcynogeneza to proces obejmujący inicjację, promocję i progresję, napędzany akumulacją określonych zmienionych genów. Komórki nowotworowe wytwarzają substancje biochemiczne zwane markerami nowotworowymi. Niektóre z tych substancji występują u zdrowych osób, ale ze zmienionym stosunkiem ilościowym. Oprócz DNA i RNA ze śliny, w ślinie można wykryć inne markery, takie jak markery cyklu komórkowego (p53, p16 itp.), czynniki wzrostu (EGF, TGF itp.), markery powierzchniowe komórek, utleniacze i przeciwutleniacze i inne. Ze względu na swoją dostępność, nieinwazyjne podejście i bliskość lokalizacji, ślina stanowi idealne narzędzie do badań markerów nowotworowych OC.

Niniejsze badanie przeanalizuje rolę tetrafosforanu diadenozyny (Ap4A), antygenu 1 i 2 związanego z rakiem płaskonabłonkowym (SCCA1 i 2) oraz antygenu powierzchniowego komórki trofoblastu (TROP2) w rozwoju OC.

Ap4A jest jedynym polifosforanem diadenozyny, który może indukować znaczny wzrost [Ca2+] w komórkach śródbłonka, co wskazuje, że jego działanie wazoaktywne jest porównywalne ze znanym działaniem wazopresyny argininy, angiotensyny II i trójfosforanu adenozyny (ATP). Ap4A jest wszechobecną cząsteczką sygnałową polifosforanu diadenozyny do replikacji DNA w komórkach ssaków.

Stwierdzono, że poziom Ap4A jest bezpośrednio związany z aktywnością proliferacyjną komórek. Uważa się, że Ap4A odgrywa ważną rolę w regulacji wzrostu i podziału komórek. W przypadku braku genu supresorowego guza FHIT (Fragile Histidine Triad), zlokalizowanego na chromosomie 3p, Ap4a gromadzi się i prowadzi do syntezy DNA i namnażania komórek. Uważa się, że utrata heterozygotyczności chromosomu 3p jest częstym zjawiskiem we wczesnej fazie kancerogenezy.

Ap4A może stanowić marker nowotworowy dla wczesnych stadiów karcynogenezy. Być może wskazywałoby to na kancerogenezę wcześniej niż diagnostyka patohistologiczna. Ap4a nigdy nie został wyizolowany ze śliny ani zmierzony u pacjentów z OC i PMOD.

U zdrowych osób SCCA, glikoproteina, znajduje się wewnątrz komórki. U osób z OC jest uwalniany z komórki, dzięki czemu jest wykrywalny w surowicy i ślinie. Ostatnie doniesienia wykazały, że SCCA może wpływać na inwazję lub przerzuty komórek nowotworowych. Jednak pozostaje niejasne, w jaki sposób SCCA pośredniczy w tych funkcjach biologicznych. SCCA został już przedstawiony jako potencjalny marker w surowicy patologicznych przerzutów do węzłów chłonnych, zaawansowanego stadium nowotworu i zwiększonego odsetka przerzutów odległych u pacjentów z OC, jednak nigdy nie został wyizolowany w ślinie u pacjentów z OC. Nigdy nie mierzono go u pacjentów z PMOD.

Ludzki antygen powierzchniowy komórki trofoblastu, TROP2 (nazywany również GA733-1, M1S1, EGP-1) jest kodowany przez gen TACSTD2, który jest mapowany na ludzkim chromosomie 1p32. Funkcja i rola TROP2 nadal nie jest dobrze poznana, chociaż wcześniej sugerowano, że odgrywa rolę w regulacji wzrostu komórek nowotworowych, a także w tworzeniu płuc płodu jako przekaźnik sygnału wapnia. Dwa badania wykazały, że nadekspresja TROP2 może stać się narzędziem prognostycznym u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej i krtani. Antygenu TROP2 nigdy nie wyizolowano ani nie zmierzono w ślinie pacjentów z OC i PMOD. Test specyficzny dla nowotworu OC będzie prawdopodobnie musiał obejmować dwa lub wszystkie z wyżej opisanych markerów nowotworowych. Jednak sama ślina Ap4a może stanowić marker najwcześniejszych stadiów karcynogenezy OC. Dlatego może ujawnić karcynogenezę przed klinicznym pojawieniem się OC. Badacze uważają, że bliskość śliny do OC może umożliwić jeszcze wyższą specyficzność. Kolejną nowością jest określenie rytmu okołodobowego ww. markerów, które powinno dostarczyć więcej informacji na temat ich kinetyki i roli w kancerogenezie OC oraz wykluczyć potencjalne czynniki zakłócające, takie jak wpływ określonego składnika odżywczego lub wpływ niektórych nawyków np. palenie.