Transmisja przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C w czasie ciąży

Leczenie przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C znacznie się rozwinęło w ostatnich latach, dzięki dostępności wielu schematów leczenia bez interferonu, które prowadzą do wyleczenia ponad 95% osób nieleczonych wcześniej w ciągu 8-12 tygodni terapii. Jednak pomimo tych postępów, historia naturalna i leczenie HCV pozostaje nieokreślone w kilku populacjach, w tym w ciąży. W szczególności wskaźniki przenoszenia wertykalnego (z matki na dziecko), chorobowość okołoporodowa i noworodkowa, ocena ciężkości choroby (zwłóknienie) w czasie ciąży i czas leczenia nie są dobrze poznane.

Uważa się, że co najmniej 2,3 miliona ludzi w Stanach Zjednoczonych i 185 milionów ludzi na całym świecie ma przewlekłe zakażenie HCV, chociaż ponieważ często przebiega bezobjawowo aż do rozwoju schyłkowej niewydolności wątroby (ESLD), liczba ta może być znacznie niedoszacowana. W latach 2012-2014 wskaźnik wykrywalności HCV wśród kobiet w wieku rozrodczym wzrósł o 22% w kraju io ponad 200% w Kentucky, podczas gdy odsetek dzieci urodzonych przez kobiety zakażone HCV wzrósł o 68% w kraju i 128% w Kentucky.

Obecnie w Stanach Zjednoczonych ogólny wskaźnik dzieci urodzonych przez kobiety zakażone HCV wynosi 3,4 na 1000 żywych urodzeń, z najwyższym odsetkiem w Wirginii Zachodniej, gdzie 22,4 na 1000 żywych urodzeń przypada na kobiety zakażone HCV. Ogółem liczba zakażonych HCV kobiet w wieku rozrodczym podwoiła się w latach 2006-2014, przy szacunkowej liczbie 29 000 kobiet zakażonych HCV rodzących i 1700 noworodków zakażonych wertykalnie każdego roku, zgodnie z wcześniejszymi szacunkami dotyczącymi przenoszenia wertykalnego. Rzeczywista częstość przenoszenia wertykalnego HCV nie jest znana, chociaż najczęściej cytowana metaanaliza wykazała średni wskaźnik transmisji wynoszący 5,8% u kobiet niezakażonych wirusem HIV i 10,8% u kobiet zakażonych wirusem HIV.

Czas transmisji pionowej również nie jest dobrze scharakteryzowany. Istnieją ograniczone dane dotyczące przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C w czasie ciąży, miano wirusa HCV wydaje się osiągać szczyt w trzecim trymestrze ciąży. Wydaje się, że możliwe jest przenoszenie zarówno przez macicę, jak iw okresie okołoporodowym, podczas gdy karmienie piersią nie wydaje się być czynnikiem ryzyka. Wydaje się, że u 80 do 90% dzieci, które zaraziły się wirusowym zapaleniem wątroby typu C drogą transmisji wertykalnej, rozwinie się przewlekła infekcja. Jednakże, ponieważ następstwa infekcji nie są powszechnie obserwowane w dzieciństwie, a odpowiednie testy narażonych dzieci są niewystarczające, może to nie odzwierciedlać rzeczywistej częstości występowania.

Aktualne wytyczne AASLD/IDSA HCV zalecają, aby wszystkie dzieci urodzone przez kobiety zakażone HCV były badane, ale nie precyzują, kiedy iw jaki sposób.

Wykazano, że zakażenie HCV matki przyczynia się do pogorszenia wyników okołoporodowych i noworodkowych przy braku transmisji wertykalnej. Jest to związane ze zwiększonym odsetkiem zgonów wewnątrzmacicznych płodów, porodów przedwczesnych, niskim wskaźnikiem urodzeń, zwiększonym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych następstw neurologicznych u noworodków, zwiększonymi trudnościami w karmieniu niemowląt i późniejszą bezpłodnością matek.

Chociaż między końcem pierwszego trymestru a porodem jest wystarczająco dużo czasu, aby zapewnić leczenie lecznicze w czasie ciąży, nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa w czasie ciąży. Dlatego badanie to zaoferuje leczniczą terapię DAA mamom zakażonym HCV za pomocą kombinacji ustalonej dawki sofosbuwiru/welpataswiru (SOF/VEL) po zaprzestaniu karmienia piersią. Ta kombinacja sofosbuwiru, nukleotydowego inhibitora polimerazy RNA zależnej od RNA NS5B i welpataswiru, inhibitora aktywatora transkrypcji NS5A, została zatwierdzona do leczenia przewlekłego zakażenia HCV wywołanego genotypami od 1 do 6.

Biorąc pod uwagę luki w zrozumieniu przez badaczy szybkości transmisji wertykalnej HCV, powikłań okołoporodowych związanych z HCV oraz wyraźnego wzrostu zarówno liczby kobiet z przewlekłym zakażeniem HCV rodzących, jak i liczby dzieci w wieku poniżej dwóch lat z pozytywnym wynikiem testu na obecność HCV, niniejsze badanie przyczyni się zarówno do lepszego scharakteryzowania naturalnego przebiegu zakażenia HCV w czasie ciąży, jak i docelowo ułatwi jego eliminację podczas badań przesiewowych w kierunku przewlekłego zakażenia HCV kobiet w ramach rutynowej opieki ginekologicznej i proponowanej terapii leczniczej przed poczęciem (lub w ramach opieki prenatalnej i można bezpiecznie stosować w czasie ciąży).

Wszystkim uczestniczkom zostanie zaproponowana terapia lecznicza sofosbuwirem/welpataswirem (Epclusa ®) po porodzie i zaprzestaniu karmienia piersią. Pacjentki można zapisać w dowolnym momencie od poczęcia do 36 tygodnia ciąży. Postępowanie z pacjentkami w ciąży będzie zgodne z wytycznymi ACOG i indywidualną oceną kliniczną, jednak badania będą obejmować między innymi badania w kierunku zakażenia HCV, zakażenia HIV, zakażenia HBV, zakażenia HSV, kolonizacji paciorkowcami grupy B, genotypu HCV , wiremii HCV oraz ocenie funkcji wątroby i nerek. Stopień zaawansowania włóknienia wątroby należy przeprowadzić w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem SOF/VEL. Akceptowalne metody oceny stopnia zaawansowania obejmują przejściową elastografię lub biopsję wątroby. Jeśli wykonuje się elastografię, musi być ona wykonana przed ciążą lub co najmniej 12 tygodni po porodzie, ze względu na związane z ciążą zmiany sztywności wątroby. Pacjentki będą obserwowane zgodnie z harmonogramem określonym przez ich opiekunów położniczych przez cały okres ciąży. Zostaną zebrane dane z dokumentacji klinicznej i laboratoryjnej dotyczące ciąży i porodu uczestników oraz dokumentacji medycznej ich niemowlęcia od pediatry niemowlęcia od urodzenia do 12 miesiąca życia. Po porodzie niemowlęta będą oceniane w wieku 12, 24 i 48 tygodni, przy czym przy każdej ocenie będzie wykonywane badanie na obecność RNA HCV. Transmisja pionowa jest zdefiniowana jako dwa dodatnie testy PCR HCV RNA, co najmniej jeden przed wizytą w 48. tygodniu i ponownie podczas wizyty kontrolnej u niemowlęcia w 12. miesiącu. W 24. tygodniu po porodzie uczestniczki rozpoczną terapię sofosbuwirem/welpataswirem (SOF /VEL) raz dziennie przez 12 tygodni. Terapia nie zostanie rozpoczęta do momentu zaprzestania karmienia piersią. Uczestnicy zostaną poddani ocenie na początku terapii SOF/VEL, po 4 i 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii oraz po 12 tygodniach od zakończenia terapii w celu określenia SVR-12. Ilościowy pomiar RNA HCV będzie wykonywany podczas każdej wizyty, jak również ocena czynności nerek i wątroby.