Długo działający kabotegrawir Plus VRC-HIVMAB075-00-AB (VRC07-523LS) w supresji wirusowej u dorosłych żyjących z HIV-1

Krok 1 Kryteria włączenia

• Zakażenie wirusem HIV-1 udokumentowane dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym czasie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na obecność przeciwciał metodą inną niż początkowe szybkie HIV i/lub E/CIA lub antygen HIV-1, miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.

  • UWAGA: Termin „licencjonowany” odnosi się do zestawu zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), który jest wymagany we wszystkich badaniach IND.
  • Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) nakazują, aby potwierdzenie wstępnego wyniku testu wymagało użycia innego testu niż ten użyty do wstępnej oceny. Reaktywny początkowy szybki test powinien zostać potwierdzony innym rodzajem szybkiego testu lub E/CIA, który opiera się na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. -1 miano wirusa RNA.

• Stabilny klinicznie (tj. w opinii badacza ośrodka, dobrze się czuje i nie choruje po leczeniu) przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania w schemacie trójlekowym ART, który obejmuje wzmocniony inhibitor proteazy, nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy ( NNRTI) lub inhibitor integrazy plus dwa NRTI, bez historii zmiany z powodu niepowodzenia wirusologicznego.

  • UWAGA: Dozwolone są wcześniejsze zmiany z powodów innych niż niepowodzenie wirusologiczne przed badaniem przesiewowym.
• Badania przesiewowe liczby limfocytów T CD4+ większej lub równej 350 komórek/mm^3 uzyskanej w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem badania w dowolnym laboratorium w USA, które posiada certyfikat Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub równoważny.

• Wszystkie dostępne pomiary RNA HIV-1 muszą być mniejsze niż 50 kopii/ml w ciągu 2 lat poprzedzających włączenie do badania, z wyjątkiem sytuacji dozwolonych w poniższej uwadze.

  • UWAGA: Dozwolone jest jedno miano RNA HIV-1 w osoczu równe lub większe niż 50 kopii/ml, ale mniejsze niż 200 kopii/ml, jeśli po nim nastąpi wartość RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml.

• Uczestnicy muszą mieć co najmniej dwa udokumentowane HIV-1 RNA poniżej 50 kopii/ml w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.

  • UWAGA: Poziom RNA HIV-1 uzyskany podczas wizyty przesiewowej może być użyty jako drugi pomiar, ale musi spełniać wymagania poniższego kryterium przesiewowego RNA HIV-1 w osoczu.
• Badanie przesiewowe RNA HIV-1 w osoczu poniżej 50 kopii/ml dowolnym testem zatwierdzonym przez FDA z minimalnym limitem wykrywalności 50 kopii/ml lub niższym, uzyskanym w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania przez dowolne laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub równoważny .

• Poniższe wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 60 dni przed wejściem do dowolnego laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik.

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 750/mm^3
  • Hemoglobina większa lub równa 11,0 g/dl dla mężczyzn lub większa lub równa 10,0 g/dl dla kobiet
  • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm^3
  • Obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) większy lub równy 50 ml/min
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (SGOT) mniejsza lub równa 2,0 x GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) mniejsza lub równa 2,0 x GGN

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 48 godzin przed wejściem do dowolnej kliniki lub laboratorium, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik, lub stosuje test w miejscu opieki (POC)/test zwolniony z CLIA.

  • UWAGA A: Potencjał reprodukcyjny definiuje się jako dziewczęta, u których wystąpiła pierwsza miesiączka oraz kobiety, które miały miesiączkę w ciągu ostatnich 12 miesięcy i nie zostały poddane chirurgicznej sterylizacji. W przypadku braku miesiączki przez rok lub dłużej, poziom hormonu folikulotropowego (FSH) powinien być mniejszy lub równy 40 IU/ml, aby można było uznać, że ma on potencjał rozrodczy. Jeśli FSH nie jest dostępne i nie miały miesiączki przez 24 lub więcej kolejnych miesięcy, zostaną uznane za nieposiadające potencjału rozrodczego. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną (np. histerektomię, obustronne wycięcie jajników, mikrowkładki do jajowodów, podwiązanie jajowodów lub wycięcie jajowodu) uważa się za niemające potencjału reprodukcyjnego.
  • UWAGA B: Zgłoszona przez uczestnika historia histerektomii i obustronnego wycięcia jajników, podwiązania jajowodów, obustronnego wycięcia jajowodu, mikrowkładek do jajowodów i menopauzy jest akceptowalną dokumentacją.

  • Kobiety w wieku rozrodczym, które uczestniczą w czynnościach seksualnych mogących prowadzić do ciąży, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji na 30 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku, podczas przyjmowania badanego leku i przez 30 dni po odstawienie leków doustnych lub na czas określony na etykiecie produktu, jeśli otrzymują leki ARV niedostarczone w badaniu, lub na około 48 tygodni po ostatniej dawce CAB LA lub VRC07-523LS. Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

    • Antykoncepcyjny implant podskórny
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne lub system wewnątrzmaciczny
    • Złożony estrogenowo-progestagenowy doustny środek antykoncepcyjny
    • Progestagen do wstrzykiwań
    • Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
    • Przezskórne plastry antykoncepcyjne
  • Kobiety, które nie mają potencjału rozrodczego, kwalifikują się do rozpoczęcia badania nad lekami bez konieczności stosowania środków antykoncepcyjnych. Odwołaj się do powyższego kryterium definicji kobiety, która nie ma potencjału reprodukcyjnego.
  • UWAGA: Wszyscy uczestnicy badania powinni zostać poinformowani o bezpieczniejszych praktykach seksualnych, w tym o korzyściach i ryzyku stosowania skutecznych metod barierowych (np.
• Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat.
• Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Negatywne wyniki HBsAg uzyskane w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.
• Ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) uzyskany w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania lub, jeśli wynik na obecność przeciwciał HCV jest dodatni, ujemny wynik na obecność HCV RNA uzyskany w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.

• Wrażliwość na VRC07-523LS na podstawie IC50 mniejszego lub równego 0,25 µg/ml i maksymalnego procentowego hamowania powyżej 98% przy użyciu testu Monogram PhenoSense na próbce pobranej podczas wizyty przesiewowej.

  • UWAGA: Uczestnicy, którzy brali udział w badaniu przesiewowym od 16 marca 2020 r., a ich próbki zostały pobrane do badania wrażliwości PhenoSense na VRC07-523LS lub ukończone w tym dniu lub wcześniej, nie muszą powtarzać tego badania w ramach ponownego badania przesiewowego, gdy badanie otwiera się ponownie, pod warunkiem, że nie ma udokumentowanego wykrywalnego miana wirusa HIV od czasu pierwotnego ekranu.
• Odpowiedni dostęp żylny w co najmniej jednym ramieniu.

• Gotowość do kontynuacji obecnych dwóch NRTI i oczekuje dalszego dostępu do NRTI w kroku 1.

  • UWAGA: NRTI nie będą dostarczane w ramach badania. Uczestnicy bez stałego dostępu do NRTI otrzymają zwrot kosztów tych leków przed badaniem.
• Gotowość do nieangażowania się aktywnie w proces poczęcia na czas trwania badania.

Krok 1 Kryteria wykluczenia

• Wszelkie wcześniejsze otrzymanie humanizowanego lub ludzkiego przeciwciała monoklonalnego (licencjonowanego lub badawczego).
• Waga większa niż 115 kg lub mniejsza niż 53 kg.
• Choroba definiująca AIDS w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.
• Historia ciężkiej reakcji alergicznej z uogólnioną pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.
• Obecnie karmi piersią lub jest w ciąży.
• Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.
• Ostra lub poważna choroba, która w opinii badacza miejsca wymaga leczenia ogólnoustrojowego, kwarantanny i/lub hospitalizacji w ciągu 30 dni przed wjazdem.

• Stosowanie immunomodulatorów (np. interleukin, interferonów, cyklosporyny), szczepionki przeciw HIV, ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii eksperymentalnej w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.

  • UWAGA: Uczestnicy otrzymujący stałe fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów, określone jako ekwiwalent prednizonu mniejszy lub równy 10 mg/dobę, nie zostaną wykluczeni. Nie należy przerywać podawania stabilnych fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów na czas trwania badania. Ponadto uczestnicy otrzymujący wziewne lub miejscowe kortykosteroidy nie zostaną wykluczeni.
• Leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania.

• Szczepienia w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.

  • UWAGA: Zachęcamy uczestników do rutynowych szczepień, takich jak szczepionka przeciw grypie sezonowej poza tym okienkiem. Jeżeli szczepienie nastąpi w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, wizytę wstępną należy przełożyć o co najmniej 7 dni po szczepieniu.
• Rozpoczęcie ART podczas ostrej infekcji HIV-1 (zgodnie z ustaleniami badacza ośrodka na podstawie wywiadu i/lub dostępnej dokumentacji medycznej).
• Osobista lub znana rodzinna historia zespołu wydłużonego odstępu QT lub, w opinii badacza ośrodka, klinicznie istotne odkrycie w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) na podstawie oceny przesiewowego EKG przez tego badacza ośrodka.
• Niestabilna choroba wątroby (zdefiniowana jako obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka lub uporczywej żółtaczki), znane nieprawidłowości dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C) zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh.

• Historia napadów lub leczenia napadów w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania.

  • UWAGA: Kandydaci z odległą (ponad 2-letnią) historią napadów padaczkowych powinni skonsultować się z Komitetem Zarządzania Klinicznego A5357 [CMC] w celu określenia uprawnień.
• Obecna ostra choroba, która w opinii badacza uniemożliwi uczestnikowi przestrzeganie wizyt studyjnych.

Krok 2 Kryteria włączenia

• RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml w 4. tygodniu (Etap 1) lub RNA HIV-1 50-199 kopii/ml w 4. tygodniu, a następnie RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml w 5. tygodniu (Etap 1).

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu uzyskany w ciągu 48 godzin przed rejestracją w Etapie 2.

  • UWAGA: Odwołaj się do powyższych kryteriów w celu zdefiniowania potencjału rozrodczego i akceptowalnej dokumentacji.
• Potwierdzenie, że uczestniczka zgadza się na dalsze stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz kryterium powyżej) podczas badania i przez około 48 tygodni po ostatniej dawce CAB LA lub VRC07-523LS.
• Potwierdzenie chęci nieangażowania się aktywnie w proces poczęcia na czas trwania badania.

Krok 2 Kryteria wykluczenia

• Przerwanie lub czasowe wstrzymanie ustnej CAB na dłużej niż 7 kolejnych dni z jakiegokolwiek powodu podczas kroku 1.
• Przerwanie lub tymczasowe wstrzymanie NRTI na dłużej niż 7 kolejnych dni z jakiegokolwiek powodu podczas kroku 1.
• Zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4. uważane za związane z doustną CAB podczas etapu 1. według badacza ośrodka.
• Szczepienie (np. grypa) w ciągu 7 dni przed rejestracją w kroku 2.
• Obecnie karmi piersią lub jest w ciąży.
• Dowolna aktywność AlAT większa lub równa 2. stopnia (większa niż 2,5-krotność GGN), która rozwinęła się podczas kroku 1.
• Obecne implanty i/lub bezpośrednie wstrzyknięcia silikonu na lub wokół obszaru podskórnego, w którym zostanie podany badany produkt.
• Nakrywający tatuaż (znajdujący się na lub wokół obszaru skóry, na który ma być podany badany produkt), który według najlepszej oceny klinicznej badacza ośrodka w jakikolwiek sposób utrudniałby opiekę kliniczną lub zarządzanie.

Krok 3 Kryterium włączenia

• Otrzymano CAB LA lub VRC07-523LS podczas kroku 2.

  • UWAGA: Uczestnicy, którzy z jakiegokolwiek powodu przedwcześnie zakończą leczenie w ramach etapu 2, nadal kwalifikują się do etapu 3.

Krok 3 Kryterium wykluczenia

• Nie ma kryteriów wykluczenia z kroku 3.