Cabotegravir a lunga durata d'azione più VRC-HIVMAB075-00-AB (VRC07-523LS) per la soppressione virale negli adulti affetti da HIV-1

Passaggio 1 Criteri di inclusione

• Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso dal iniziale rapido HIV e/o E/CIA, o dall'antigene HIV-1, carica virale plasmatica di HIV-1 RNA.

  • NOTA: il termine "autorizzato" si riferisce a un kit approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, necessario per tutti gli studi IND.
  • Le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA.

• Clinicamente stabile (vale a dire, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, in buona salute e non malato per il trattamento) per almeno 8 settimane prima dell'ingresso nello studio su un regime ART a tre farmaci che include un inibitore della proteasi potenziato, un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa ( NNRTI), o un inibitore dell'integrasi, più due NRTI, senza storia di passaggio a causa di fallimento virologico.

  • NOTA: sono consentiti precedenti passaggi per motivi diversi dal fallimento virologico prima dello screening.
• Screening della conta delle cellule T CD4+ maggiore o uguale a 350 cellule/mm^3 ottenuta entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio presso qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente.

• Tutte le misurazioni di HIV-1 RNA disponibili devono essere inferiori a 50 copie/mL nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione di quanto consentito dalla nota sottostante.

  • NOTA: è consentito un HIV-1 RNA plasmatico maggiore o uguale a 50 copie/mL ma inferiore a 200 copie/mL se seguito da un successivo valore di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL.

• I partecipanti devono avere almeno due HIV-1 RNA documentati inferiori a 50 copie/mL entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

  • NOTA: il livello di HIV-1 RNA ottenuto durante la visita di screening può essere utilizzato come seconda misurazione, ma deve soddisfare i requisiti del criterio di screening dell'HIV-1 plasma plasmatico riportato di seguito.
• Screening plasmatico di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL mediante qualsiasi test approvato dalla FDA con limite minimo di rilevamento di 50 copie/mL o inferiore ottenuto entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente .

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 60 giorni prima dell'ingresso in qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 750/mm^3
  • Emoglobina maggiore o uguale a 11,0 g/dL per gli uomini o maggiore o uguale a 10,0 g/dL per le donne
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3
  • Clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) maggiore o uguale a 50 ml/min
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) inferiore o uguale a 2,0 x ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) inferiore o uguale a 2,0 x ULN

• Per le donne con potenziale riproduttivo, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 48 ore prima dell'ingresso da parte di qualsiasi clinica o laboratorio che abbia una certificazione CLIA o equivalente, o che utilizzi un test point of care (POC)/CLIA-waided.

  • NOTA A: Il potenziale riproduttivo è definito come ragazze che hanno raggiunto il menarca e donne che hanno avuto mestruazioni nei 12 mesi precedenti e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica. Se non ci sono mestruazioni per un anno o più, l'ormone follicolo-stimolante (FSH) deve essere inferiore o uguale a 40 UI/mL per essere considerato potenziale riproduttivo. Se un FSH non è disponibile e non hanno avuto mestruazioni per 24 o più mesi consecutivi, sarebbero considerate non potenzialmente riproduttive. Le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ad es. isterectomia, ooforectomia bilaterale, microinserti delle tube, legatura delle tube o salpingectomia) sono considerate non aventi potenziale riproduttivo.
  • NOTA B: la storia di isterectomia e ovariectomia bilaterale, legatura delle tube, salpingectomia bilaterale, microinserti tubarici e menopausa è una documentazione accettabile.

  • Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo, che partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza, devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, mentre ricevono i farmaci in studio e per 30 giorni dopo interrompere i farmaci orali o la durata specificata nell'etichetta del prodotto se si ricevono farmaci ARV non forniti dallo studio o per circa 48 settimane dopo l'ultima dose di CAB LA o VRC07-523LS. I metodi contraccettivi accettabili includono:

    • Impianto sottocutaneo contraccettivo
    • Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
    • Contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici
    • Progestinico iniettabile
    • Anello vaginale contraccettivo
    • Cerotti contraccettivi percutanei
  • Le donne che non hanno potenziale riproduttivo sono idonee a iniziare il trattamento con farmaci in studio senza richiedere l'uso di contraccettivi. Fare riferimento al criterio di cui sopra per la definizione di femmina che non ha potenziale riproduttivo.
  • NOTA: tutti i partecipanti allo studio devono essere informati su pratiche sessuali più sicure, compreso l'uso e il rapporto rischio/beneficio di metodi di barriera efficaci (ad es. preservativo maschile) e sul rischio di trasmissione dell'HIV a un partner senza HIV.
• Uomini e donne di età superiore o uguale a 18 anni.
• Capacità e disponibilità del partecipante a fornire il consenso informato scritto.
• Risultati negativi per HBsAg ottenuti entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Risultato negativo dell'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) ottenuto entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio o, se il risultato dell'anticorpo dell'HCV è positivo, un risultato negativo dell'RNA dell'HCV ottenuto entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

• Suscettibilità a VRC07-523LS basata su IC50 inferiore o uguale a 0,25 µg/mL e un'inibizione percentuale massima superiore al 98% utilizzando il Monogram PhenoSense Assay sul campione ottenuto durante la visita di screening.

  • NOTA: i partecipanti che erano in fase di screening al 16 marzo 2020 e i cui campioni sono stati prelevati per il test di sensibilità PhenoSense a VRC07-523LS o che sono stati completati entro questa data non devono ripetere questo test come parte del nuovo screening quando lo studio si riapre, a condizione che non vi sia alcuna carica virale rilevabile documentata rispetto allo schermo originale.
• Adeguato accesso venoso in almeno un braccio.

• Disponibilità a continuare gli attuali due NRTI e si aspetta di avere un accesso continuo agli NRTI nella Fase 1.

  • NOTA: gli NRTI non saranno forniti dallo studio. Ai partecipanti senza accesso continuato agli NRTI verrà fornito dallo studio il rimborso per questi farmaci.
• Disponibilità a non impegnarsi attivamente nel processo di concepimento per la durata dello studio.

Fase 1 Criteri di esclusione

• Qualsiasi precedente ricezione di anticorpi monoclonali umanizzati o umani (autorizzati o sperimentali).
• Peso superiore a 115 kg o inferiore a 53 kg.
• Malattia che definisce l'AIDS entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• - Storia di una grave reazione allergica con orticaria generalizzata, angioedema o anafilassi nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio.
• Attualmente in allattamento o incinta.
• Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
• - Malattia acuta o grave che, a giudizio del ricercatore del sito, richieda trattamento sistemico, quarantena e/o ricovero in ospedale entro 30 giorni prima dell'ingresso.

• Uso di immunomodulatori (ad es. interleuchine, interferoni, ciclosporina), vaccino contro l'HIV, chemioterapia citotossica sistemica o terapia sperimentale entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

  • NOTA: i partecipanti che ricevono dosi fisiologiche stabili di glucocorticoidi, definiti come l'equivalente di prednisone inferiore o uguale a 10 mg/giorno, non saranno esclusi. Le dosi fisiologiche stabili di glucocorticoidi non devono essere interrotte per la durata dello studio. Inoltre, non saranno esclusi i partecipanti che ricevono corticosteroidi per via inalatoria o topica.
• Trattamento per l'epatite C entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio.

• Vaccinazioni entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.

  • NOTA: i partecipanti sono incoraggiati a sottoporsi a vaccinazioni di routine, come il vaccino contro l'influenza stagionale al di fuori di questo periodo. Se la vaccinazione avviene entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, la visita di ingresso deve essere posticipata di almeno 7 giorni dopo la vaccinazione.
• Inizio della terapia antiretrovirale durante l'infezione acuta da HIV-1 (come determinato dall'investigatore del sito in base all'anamnesi e/o alle cartelle cliniche disponibili).
• Storia familiare personale o nota di sindrome del QT prolungato o, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, un reperto clinicamente significativo sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) basato su una valutazione dell'ECG di screening da parte dello sperimentatore del sito.
• Malattia epatica instabile (definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente), anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C) come determinato dalla classificazione Child-Pugh.

• Storia di convulsioni o trattamento per convulsioni negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio.

  • NOTA: per i candidati con una storia remota (superiore a 2 anni) di crisi epilettiche, consultare il comitato di gestione clinica A5357 [CMC] per la determinazione dell'idoneità.
• Attuale malattia acuta che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirà al partecipante di rispettare le visite di studio.

Passaggio 2 Criteri di inclusione

• HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL alla settimana 4 (Fase 1), o HIV-1 RNA di 50-199 copie/mL alla settimana 4 seguito da HIV-1 RNA inferiore a 50 copie/mL alla settimana 5 (Fase 1).

• Le femmine con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ottenuto entro 48 ore prima della registrazione della Fase 2.

  • NOTA: Fare riferimento ai criteri di cui sopra per la definizione di potenziale riproduttivo e documentazione accettabile.
• Conferma che la partecipante di sesso femminile accetta di continuare a utilizzare una forma efficace di contraccezione (vedere il criterio sopra) durante lo studio e per circa 48 settimane dopo l'ultima dose di CAB LA o VRC07-523LS.
• Conferma della volontà di non impegnarsi attivamente nel processo di concepimento per la durata dello studio.

Fase 2 Criteri di esclusione

• Interruzione o sospensione temporanea del CAB orale per più di 7 giorni consecutivi per qualsiasi motivo durante la Fase 1.
• Interruzione o sospensione temporanea di NRTI per più di 7 giorni consecutivi per qualsiasi motivo durante la Fase 1.
• Evento avverso di grado 3 o 4 ritenuto correlato al CAB orale durante la Fase 1 secondo lo sperimentatore del sito.
• Vaccinazione (ad esempio, influenza) entro 7 giorni prima della registrazione della fase 2.
• Attualmente in allattamento o incinta.
• Qualsiasi maggiore o uguale all'ALT di Grado 2 (superiore a 2,5 volte ULN) sviluppata durante la Fase 1.
• Impianti attuali e/o iniezioni dirette di silicone su o intorno all'area sottocutanea in cui verrà somministrato il prodotto in studio.
• Un tatuaggio sovrastante (che si trova sopra o intorno all'area cutanea in cui verrà somministrato il prodotto in studio) che, secondo il miglior giudizio clinico dello sperimentatore del sito, ostacolerebbe in qualsiasi modo l'assistenza o la gestione clinica.

Passaggio 3 Criterio di inclusione

• Ricevuto qualsiasi CAB LA o VRC07-523LS durante il passaggio 2.

  • NOTA: i partecipanti che interrompono prematuramente il trattamento in studio per qualsiasi motivo nella Fase 2 rimangono idonei per la Fase 3.

Fase 3 Criterio di esclusione

• Non ci sono criteri di esclusione per il passaggio 3.