Wpływ różnych schematów leczenia kwasem traneksamowym w kardiochirurgii z krążeniem pozaustrojowym (OPTIMAL)

Tło i znaczenie Rosnąca liczba dowodów łączących transfuzję allogenicznych produktów krwiopochodnych z negatywnymi wynikami dla pacjentów i zwiększonymi kosztami nadal powoduje zainteresowanie strategiami i technologiami ograniczającymi narażenie pacjentów na to ryzyko. Największym pojedynczym konsumentem tego zasobu nadal jest kardiochirurgia, przy czym 20% światowego wykorzystania allogenicznych produktów krwiopochodnych przypada na tę kohortę. Analogi lizyny, kwas traneksamowy (TXA), zyskały szerokie zastosowanie w kardiochirurgii jako środek oszczędzający krew. Zgromadzone dowody dowiodły jego skuteczności i bezpieczeństwa w kardiochirurgii. Jednak optymalny schemat dawkowania TXA i wpływ na wyniki pacjentów pozostaje przedmiotem dyskusji.

Cele badania Głównym celem badania jest analiza pierwotnej skuteczności (wyższości) i podstawowego bezpieczeństwa (równoważności) schematu dwudawkowego kwasu traneksamowego. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności obejmuje okołooperacyjny wskaźnik przetoczeń allogenicznych, a pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa obejmuje 30-dniowy odsetek złożonej dysfunkcji nerek w okresie okołooperacyjnym, zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, drgawek, zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i śmiertelności z dowolnej przyczyny. Do drugorzędnych celów należy wykazanie skuteczności dwóch schematów dawkowania w zmniejszaniu okołooperacyjnej objętości transfuzji allogenicznej, krwawienia pooperacyjnego (drenaż klatki piersiowej), częstości reoperacji, czasu trwania wentylacji mechanicznej, pobytu na OIT, długości pobytu w szpitalu (LOS) i całkowitego kosztu hospitalizacji .

Punkty końcowe badania Główne punkty końcowe obejmują skuteczność i bezpieczeństwo. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności obejmuje okołooperacyjny wskaźnik przetoczeń allogenicznych, a pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa obejmuje 30-dniowy wskaźnik złożonej okołooperacyjnej dysfunkcji nerek, zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, drgawek, zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe badania zdefiniowano jako okołooperacyjną objętość transfuzji allogenicznej, krwawienie pooperacyjne (drenaż klatki piersiowej), odsetek reoperacji, czas trwania wentylacji mechanicznej, pobyt na OIT, długość pobytu w szpitalu (LOS) i całkowity koszt hospitalizacji.

Populacja badania Uwzględniono dorosłych pacjentów w wieku 18-70 lat poddawanych planowej operacji kardiochirurgicznej z krążeniem pozaustrojowym. Do tego badania potrzebnych będzie łącznie 3008 pacjentów (1504 w każdej z 2 grup).

Projekt badania Badanie jest wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą. Pacjenci po zabiegach kardiochirurgicznych z krążeniem pozaustrojowym zostaną losowo przydzieleni do grupy według schematu dawkowania 1 lub grupy według schematu dawkowania 2 kwasu traneksamowego.

Badanie Leczenie Schemat dawkowania jest realizowany z dawką nasycającą (wlew dożylny w ciągu 20 minut), podtrzymaniem (przez cały czas trwania zabiegu) i napełnieniem pompy (dodanej do urządzenia do obejścia). Schemat dawkowania 2 obejmuje dożylny bolus 10 mg/kg po indukcji znieczulenia, po którym następuje dożylne podtrzymanie dawki 2 mg/kg/h przez cały czas trwania zabiegu i pierwsza dawka pompy 1 mg/kg. Jeśli chodzi o schemat Dawkowania 1, bolus dożylny i dawka podtrzymująca wynoszą odpowiednio 30 mg/kg i 16 mg/kg/godz., a pierwsza dawka pompy 2 mg/kg. Pacjenci, chirurdzy i personel badawczy przeprowadzający wywiady z pacjentami po operacji będą ślepi na przydział leczenia.

Rozważania statystyczne Hipotezą badania jest to, że schemat Dawkowanie 1 kwasu traneksamowego ma przewagę nad schematem Dawkowanie 2 w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności, podczas gdy jednocześnie schemat Dawkowanie 1 nie jest gorszy od schematu Dawkowanie 2 w pierwszorzędowym bezpieczeństwie punkt końcowy w kardiochirurgii z krążeniem pozaustrojowym. Obliczenia wielkości próby opierają się głównie na szybkości transfuzji krwi i 30-dniowym wskaźniku złożonym z okołooperacyjnej dysfunkcji nerek, zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, drgawek, zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i śmiertelności z dowolnej przyczyny. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności oszacowana wielkość próby obejmującej 1214 randomizowanych pacjentów (607 w każdej grupie) ma 90% moc wykrycia zmniejszenia o 12,5% (61,7% vs. 70,5% między schematem dawkowania 1 a schematem dawkowania 2), za jednostronny test chi-kwadrat α = 0,025. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa oszacowana wielkość próby 2698 randomizowanych pacjentów (1349 w każdej grupie) ma 90% mocy do wykrycia marginesu równoważności dla różnicy 5% za pomocą jednostronnego testu log-rank α = 0,025. W celu przeprowadzenia analizy pośredniej liczebność próby w każdej grupie wynosi 1504 (10% odsetek rezygnacji) dla skorygowanego poziomu istotności (od 0,025 do 0,0245 zgodnie z funkcją wydatków α metodą Lan-DeMetsa). Ostatecznie badacze postanowili włączyć do badania 3008 pacjentów (stosunek 1:1) do badania OPTIMAL.