Auswirkungen verschiedener Tranexamsäure-Therapien auf das Ergebnis in der Herzchirurgie mit kardiopulmonalem Bypass (OPTIMAL)

Hintergrund und Bedeutung Eine wachsende Zahl von Beweisen, die die Transfusion von allogenen Blutprodukten mit negativen Behandlungsergebnissen und erhöhten Kosten in Verbindung bringen, weckt weiterhin das Interesse an Strategien und Technologien, die die Patientenexposition gegenüber diesem Risiko begrenzen. Der größte Einzelverbraucher dieser Ressource ist nach wie vor die Herzchirurgie, wobei 20 % der weltweiten Verwendung von Fremdblutprodukten auf diese Kohorte entfallen. Das Lysin-Analogon Tranexamsäure (TXA) hat in der Herzchirurgie als blutsparendes Mittel weite Verbreitung gefunden. Mounted Evidence hat seine Wirksamkeit und Sicherheit in der Herzchirurgie bewiesen. Das optimale Dosierungsschema von TXA und die Auswirkungen auf die Ergebnisse der Patienten bleiben jedoch umstritten.

Studienziele Das primäre Ziel der Studie ist die Analyse der primären Wirksamkeit (Überlegenheit) und primären Sicherheit (Nicht-Unterlegenheit) des Zwei-Dosen-Schemas von Tranexamsäure. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt umfasst die perioperative allogene Transfusionsrate, und der primäre Sicherheitsendpunkt umfasst die 30-Tage-Rate der Kombination aus perioperativer Nierenfunktionsstörung, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, Krampfanfall, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Gesamtmortalität. Die sekundären Ziele sind der Nachweis der Wirksamkeit der beiden Dosierungsschemata bei der Reduzierung des perioperativen allogenen Transfusionsvolumens, der postoperativen Blutung (Thoraxdrainage), der Reoperationsrate, der Dauer der mechanischen Beatmung, des Aufenthalts auf der Intensivstation, der Krankenhausaufenthaltsdauer (LOS) und der gesamten Krankenhauskosten .

Studienendpunkte Zu den primären Endpunkten gehören Wirksamkeit und Sicherheit. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt umfasst die perioperative allogene Transfusionsrate, und der primäre Sicherheitsendpunkt umfasst die 30-Tage-Rate der Kombination aus perioperativer Nierenfunktionsstörung, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, Krampfanfall, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Gesamtmortalität. Die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie sind definiert als perioperatives allogenes Transfusionsvolumen, postoperative Blutungen (Thoraxdrainage), Reoperationsrate, Dauer der mechanischen Beatmung, Aufenthalt auf der Intensivstation, Dauer des Krankenhausaufenthalts (LOS) und Gesamtkosten für den Krankenhausaufenthalt.

Studienpopulation Eingeschlossen sind erwachsene Patienten im Alter von 18-70 Jahren, die sich einer elektiven Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen. Für diese Studie werden insgesamt 3008 Patienten benötigt (1504 in jeder der beiden Gruppen).

Studiendesign Die Studie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie. Herzchirurgische Patienten mit kardiopulmonalem Bypass werden randomisiert in die Dosierungsgruppe 1 oder die Dosierungsgruppe 2 von Tranexamsäure eingeteilt.

Studienbehandlung Das Dosierungsschema wird mit einer Belastungsdosis (intravenöse Infusion in 20 Minuten), einer Erhaltungsdosis (während der gesamten Operation) und einer Pumpenvorfüllung (der Bypass-Maschine hinzugefügt) implementiert. Das Dosierungsschema 2 enthält einen intravenösen Bolus von 10 mg/kg nach der Narkoseeinleitung, gefolgt von einer intravenösen Erhaltungsdosis von 2 mg/kg/h während der gesamten Operation, und eine Pumpprimedosis von 1 mg/kg. Wie bei Dosierungsschema 1 betragen der intravenöse Bolus und die Aufrechterhaltung 30 mg/kg bzw. 16 mg/kg/h und eine Pumpenprimärdosis 2 mg/kg. Patienten, Chirurgen und Forschungspersonal, die Patienten postoperativ befragen, sind bezüglich der Behandlungszuweisung blind.

Statistische Erwägungen Die Studienhypothese ist, dass die Dosierung 1 von Tranexamsäure der Dosierung 2 bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts überlegen ist, während gleichzeitig die Dosierung 1 der Dosierung 2 bezüglich der primären Sicherheit nicht unterlegen ist Endpunkt in der Herzchirurgie mit kardiopulmonalem Bypass. Die Berechnung des Stichprobenumfangs basiert hauptsächlich auf der Bluttransfusionsrate und der 30-Tage-Rate der Kombination aus perioperativer Nierenfunktionsstörung, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, Krampfanfall, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Gesamtmortalität. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt hat eine Schätzung der Stichprobengröße von 1.214 randomisierten Probanden (607 für jede Gruppe) eine Aussagekraft von 90 %, um eine Reduktion von 12,5 % (61,7 % vs. 70,5 % zwischen Dosierungsschema 1 und Dosierungsschema 2) zu erkennen, mittels a einseitiger α = 0,025 Chi-Quadrat-Test. Für den primären Sicherheitsendpunkt hat eine Schätzung der Stichprobengröße von 2.698 randomisierten Probanden (1.349 für jede Gruppe) eine 90 %ige Trennschärfe, um eine Nichtunterlegenheitsspanne für die Differenz von 5 % mittels eines einseitigen α = 0,025 Log-Rank-Tests zu erkennen. Um eine Zwischenanalyse durchzuführen, beträgt die Stichprobengröße in jeder Gruppe 1504 (10 % Drop-out-Rate) für das angepasste Signifikanzniveau (von 0,025 bis 0,0245 gemäß der α-Ausgabenfunktion nach der Lan-DeMets-Methode). Schließlich beschlossen die Prüfärzte, 3008 Studienpatienten (Verhältnis 1:1) in die OPTIMAL-Studie aufzunehmen.