Impacto do Resultado de Diferentes Regimes de Ácido Tranexâmico em Cirurgia Cardíaca com Circulação Extracorpórea (OPTIMAL)

Antecedentes e importância Uma quantidade crescente de evidências ligando a transfusão de produtos sanguíneos alogênicos com resultados negativos para os pacientes e aumento de custos continua a despertar interesse em estratégias e tecnologias que limitam a exposição dos pacientes a esse risco. O maior consumidor individual desse recurso continua sendo a cirurgia cardíaca, com 20% do uso mundial de produtos sanguíneos alogênicos contabilizados por essa coorte. Os análogos da lisina, o ácido tranexâmico (TXA), ganharam amplo uso em cirurgia cardíaca como um agente poupador de sangue. Evidências acumuladas provaram sua eficácia e segurança em cirurgia cardíaca. No entanto, o regime de dose ideal de TXA e o impacto nos resultados dos pacientes permanecem debatidos.

Objetivos do estudo O objetivo primário do estudo é analisar a eficácia primária (superioridade) e a segurança primária (não inferioridade) do regime de duas doses de ácido tranexâmico. O endpoint primário de eficácia inclui a taxa de transfusão alogênica perioperatória, e o endpoint primário de segurança inclui a taxa de 30 dias do composto de disfunção renal perioperatória, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, convulsão, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e mortalidade por todas as causas. Os objetivos secundários são demonstrar a eficácia dos dois regimes de dose na redução do volume de transfusão alogênica perioperatória, sangramento pós-operatório (drenagem de tubo torácico), taxa de reoperação, duração da ventilação mecânica, permanência na UTI, tempo de permanência hospitalar (LOS) e custo total de hospitalização .

Endpoints do estudo Os endpoints primários incluem eficácia e segurança. O endpoint primário de eficácia inclui a taxa de transfusão alogênica perioperatória, e o endpoint primário de segurança inclui a taxa de 30 dias do composto de disfunção renal perioperatória, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, convulsão, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e mortalidade por todas as causas. Os principais desfechos secundários do estudo são definidos como volume de transfusão alogênica perioperatória, sangramento pós-operatório (drenagem de tubo torácico), taxa de reoperação, duração da ventilação mecânica, permanência na UTI, tempo de permanência hospitalar (LOS) e custo total de hospitalização.

População do estudo São incluídos pacientes adultos com idade entre 18 e 70 anos submetidos a cirurgia cardíaca eletiva com circulação extracorpórea. Totalmente 3.008 pacientes serão necessários para este estudo (1.504 em cada um dos 2 grupos).

Desenho do estudo O estudo é um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego. Os pacientes de cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea serão randomizados para o grupo de regime de Dosagem 1 ou grupo de regime de Dosagem 2 de ácido tranexâmico.

Tratamento do estudo O regime de dosagem é implementado com dose de ataque (infusão intravenosa em 20 minutos), manutenção (durante a cirurgia) e preparação da bomba (adicionada à máquina de bypass). O regime de Dosagem 2 contém um bolus intravenoso de 10 mg/kg após a indução anestésica, seguido por uma manutenção intravenosa de 2 mg/kg/h durante a cirurgia e uma dose inicial da bomba de 1 mg/kg. Quanto ao regime de Dosagem 1, o bolus intravenoso e a manutenção são de 30 mg/kg e 16 mg/kg/h, respectivamente, e uma dose inicial da bomba de 2 mg/kg. Pacientes, cirurgiões e equipe de pesquisa que entrevistam pacientes no pós-operatório serão cegos quanto à alocação do tratamento.

Considerações Estatísticas A hipótese do estudo é que o regime de Dosagem 1 de ácido tranexâmico é superior ao regime de Dosagem 2 no desfecho primário de eficácia, enquanto, ao mesmo tempo, o regime de Dosagem 1 é não inferior ao regime de Dosagem 2 na segurança primária desfecho em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. O cálculo do tamanho da amostra baseia-se principalmente na taxa de transfusão de sangue e na taxa de 30 dias do composto de disfunção renal perioperatória, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, convulsão, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e mortalidade por todas as causas. Para o endpoint primário de eficácia, uma estimativa de tamanho de amostra de 1.214 indivíduos randomizados (607 para cada grupo) tem 90% de poder para detectar uma redução de 12,5% (61,7% vs 70,5% entre o regime de Dosagem 1 e o regime de Dosagem 2), por meio de um α unilateral = 0,025 Teste qui-quadrado. Para o endpoint primário de segurança, uma estimativa de tamanho de amostra de 2.698 indivíduos randomizados (1.349 para cada grupo) tem 90% de poder para detectar uma margem de não inferioridade para a diferença de 5%, por meio de um teste unilateral de α = 0,025 log rank. Para realizar uma análise interina, o tamanho da amostra em cada grupo é de 1504 (taxa de abandono de 10%) para o nível de significância ajustado (de 0,025 a 0,0245 de acordo com a função de gasto α pelo método Lan-DeMets). Finalmente, os investigadores decidiram inscrever 3.008 pacientes do estudo (proporção de 1:1) para o estudo OPTIMAL.