Bezpieczeństwo, immunogenność i wstępne badanie aktywności klinicznej szczepionki przeciwnowotworowej PDC*lung01 w NSCLC

Kryteria przyjęcia:

Wstępne badania przesiewowe:

Udokumentowana obecność HLA-A*02:01 po wyrażeniu przez pacjenta pisemnej świadomej zgody.

Na okres badań przesiewowych zostaną dopuszczeni wyłącznie pacjenci z udokumentowanym pozytywnym wynikiem badania wstępnego.

Ekranizacja:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub potwierdzonym cytologicznie (dozwolone tylko w przypadku pacjentów rekrutowanych w kohortach A1/A2) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Stopień zaawansowania choroby ocenia się zgodnie z klasyfikacją American Joint Committee on Cancer, wydanie 8 (patrz rozdział 25.1)

   a. W fazie zwiększania dawki (kohorty A1 i A2): wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 4 tygodnie po podaniu ostatniego cyklu chemioterapii opartej na związkach platyny.

   (i) NSCLC w stadium IIa/IIb/IIIa po zabiegu chirurgicznym i, w stosownych przypadkach, po uzupełniającej chemioterapii opartej na platynie lub (ii) przypadek NSCLC w stadium IV potwierdzony histologicznie lub cytologicznie naskórkowego (płaskonabłonkowego) NSCLC po 4 kursach terapii opartej na platynie, jeśli nie wskazano opcji leczenia celowanego lub (iii) przypadek gruczolakoraka (niepłaskonabłonkowego) raka płuca NSCLC w stadium IV potwierdzony histologicznie lub cytologicznie po 4 do 6 kursach cykli skojarzenia pemetreksedu i platyny, jeśli nie wskazano opcji leczenia celowanego, (iv) Populacje (ii) i (iii), które przedwcześnie przerwały chemioterapię, po co najmniej 2 cyklach terapii opartej na platynie, z jakiegokolwiek powodu ORAZ mają udokumentowaną stabilną chorobę lub całkowitą odpowiedź.

   b. W przypadku immunoterapii anty-PD-1 (kohorty B1 i B2): Pacjent ma mierzalną chorobę pierwszego rzutu NSCLC z przerzutami w IV stopniu zaawansowania i rozpoczyna leczenie anty-PD-1. Zamiar i decyzja o przepisaniu monoterapii anty-PD-1 jako SoC (TPS≥50%), zakładając, że nie wykryto mutacji celowanej, po standardowym badaniu NGS, jeśli ma to zastosowanie, a tym samym brak wskazań do leczenia celowanego, musiały zostać podjęte przez badacza przed i niezależnie od udziału pacjenta w badaniu.

2. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

3. Odpowiednia czynność nerek i wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

   • Klirens kreatyniny w surowicy > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
   • Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotna GGN (dopuszczalna do 5-krotna GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby).

4. Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana poniżej:

   • liczba płytek krwi ≥ 70 x 10⁹/l;
   • Liczba białych krwinek ≥ 2,5 x 10⁹/l z
   • limfocyty ≥ 1 x 10⁹/l, w tym ≥ 10 % limfocytów T CD8+ i
   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10⁹/l;
   • Hemoglobina ≥ 90 g/l
5. Pacjent chętny i zdolny do dostarczenia wyjściowej próbki krwi do zliczenia leukocytów, komórkowej odpowiedzi allogenicznej i monitorowania immunologicznego łącznie 100 ml (w jednej lub dwóch próbkach).

6. Dla pacjentów z przerzutami do mózgu:

   • Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego nie są objawowe i były leczone,
   • Ponadto pacjenci muszą albo odstawić kortykosteroidy, albo przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) przez co najmniej 2 tygodnie przed punktem wyjściowym.

7. Dla pacjentek bez zdolności do zajścia w ciążę: dostępne jest udokumentowanie podwiązania jajowodów lub histerektomii, wycięcia jajników lub stanu pomenopauzalnego.

   W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym: wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Pacjentka wyraża zgodę na praktykowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji „podwójnej metody” od podpisania formularza świadomej zgody (badanie przesiewowe) przez cały okres leczenia badanego PDC*lung01 i przez co najmniej 28 dni po ostatnim podaniu PDC*lung01.

   W przypadku pacjentek otrzymujących pemetreksed w kohortach A1/A2 jednocześnie z PDC*lung01, zgodnie z odpowiednią ChPL, wymagane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia pemetreksedem.

   W przypadku pacjentek otrzymujących pembrolizumab w kohortach B1/B2 jednocześnie z PDC*lung01, zgodnie z odpowiednią ChPL, wymagane jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez okres do 4 miesięcy.

   Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę (WOCBP), tj. płodną, ​​po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników.

   Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.

   „Wysoce skuteczne” środki antykoncepcyjne dopuszczalne przez cały czas trwania badania zostały określone na podstawie zaleceń CTFG dotyczących antykoncepcji i są to:

   • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna),
   • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji).
   • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
   • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
   • Monogamiczny związek z partnerem po wazektomii. Partner musi być poddany wazektomii przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem uczestnika do badania
   • Abstynencja lub brak stosunków seksualnych z mężczyznami.

8. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować mechaniczną metodę antykoncepcji (prezerwatywa) od podpisania formularza świadomej zgody (badanie przesiewowe) do co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki PDC*lung01.

   W przypadku pacjentów płci męskiej otrzymujących pemetreksed w kohortach A1/A2 jednocześnie z PDC*lung01, zgodnie z odpowiednią ChPL, wymagane jest stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji przez okres do 6 miesięcy.

9. W ocenie Badacza pacjentka jest zdolna i chętna do przestrzegania wymagań badania.
10. Pacjent chętny i zdolny do podpisania formularza świadomej zgody na badanie przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
11. Pacjent (mężczyzna lub kobieta) ma co najmniej 18 lat.
12. Dotyczy pacjentów zarejestrowanych we Francji: Pacjent jest objęty systemem ubezpieczenia zdrowotnego.

Kryteria wyłączenia:

1. Mieszane cechy histologiczne małych i niedrobnokomórkowych komórek.
2. Pacjent ma udokumentowane dowody mutacji EGFR, fuzji ALK lub fuzji ROS1 (zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej ESMO) lub jakiejkolwiek mutacji, dla której wskazane byłyby ukierunkowane opcje leczenia, zgodnie z SoC.
3. Pacjent otrzymał immunoterapię lub jakiekolwiek badane leki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką PDC*lung01.
4. Pacjent bez przerzutów do mózgu otrzymuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce przekraczającej 10 mg/dobę (prednizon lub jego odpowiednik) w okresie przesiewowym (podawanie aerozolu do nosa, roztworu miejscowego lub inhalatora doustnego jest nieogólnoustrojowe i dlatego jest dozwolone).
5. Pacjentka ma w wywiadzie nowotwór inny niż NSCLC, z wyjątkiem następujących: (i) nieczerniakowy rak skóry z całkowitą resekcją, (ii) rak szyjki macicy in situ, (iii) inny nowotwór leczony bez objawów choroby przez co najmniej co najmniej pięć lat.
6. Pacjent prezentuje podczas badania przesiewowego przeciwciała anty-HLA przeciwko cząsteczkom HLA eksprymowanym przez linię PDC*.
7. Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C (badanie nie jest wymagane).
8. Znany pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV; badanie nie jest wymagane).
9. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze, niestabilna choroba serca (choroba wieńcowa z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej) lub niekontrolowane arytmie komorowe w momencie włączenia do badania (migotanie lub trzepotanie przedsionków jest dopuszczalne).
10. Jakakolwiek historia splenektomii lub napromieniania śledziony.
11. Dla pacjentek: ciąża lub laktacja.
12. Każdy stan, w tym aktywna choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub mógłby zagrozić działaniu badanego leku lub ocenie wyniku badania.
13. Dotyczy pacjentów zarejestrowanych we Francji: Pacjent jest objęty ochroną prawną.