Безопасность, иммуногенность и предварительное клиническое исследование противораковой вакцины PDC*lung01 при НМРЛ

Критерии включения:

Предварительный просмотр:

Документально подтвержденный положительный результат на HLA-A*02:01 после того, как пациент предоставил письменное информированное согласие.

Только пациенты с документально подтвержденным положительным результатом предварительного скрининга будут допущены к участию в периоде скрининга.

Скрининг:

1. Пациенты с гистологически подтвержденным или цитологически подтвержденным (допускаются только для пациентов, набранных в когорты А1/А2) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Стадию заболевания оценивают в соответствии с классификацией Американского объединенного комитета по раку, 8-е издание (см. раздел 25.1).

   а. Для фазы повышения дозы (группы A1 и A2): требуется период вымывания продолжительностью не менее 4 недель после введения последнего цикла химиотерапии на основе препаратов платины.

   (i) Стадия IIa/IIb/IIIa НМРЛ после хирургического вмешательства и, если применимо, после адъювантной химиотерапии на основе платины, или (ii) Стадия IV гистологически или цитологически подтвержденного случая эпидермоидного (плоскоклеточного) НМРЛ после 4 курсов терапии на основе платины, если целевые варианты лечения не были указаны или (iii) гистологически или цитологически подтвержденный случай IV стадии аденокарциномы (неплоскоклеточного) рака легкого НМРЛ после 4–6 курсовых циклов комбинации пеметрекседа и платины, если целевые варианты лечения не были показаны, (iv) Популяции (ii) и (iii), которые преждевременно прекратили химиотерапию, после по крайней мере 2 циклов терапии на основе платины, по любой причине, И имеют задокументированную стабилизацию заболевания или полный ответ.

   б. Для иммунотерапии против PD-1 (группы B1 и B2): у пациента имеется поддающееся измерению метастатическое заболевание первой линии IV стадии НМРЛ, и он начинает лечение против PD-1. Намерение и решение о назначении монотерапии анти-PD-1 в виде SoC (TPS ≥50%), предполагая, что целевая мутация не обнаружена, после стандартного NGS-тестирования, если применимо, и, таким образом, не указан вариант целевого лечения, должны были быть сделаны исследователя до и независимо от участия пациента в исследовании.

2. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

3. Адекватная функция почек и печени, как определено ниже:

   • Клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
   • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 раза ВГН (допускается до 5 раз ВГН при наличии метастазов в печени).

4. Адекватная гематологическая функция, как определено ниже:

   • Количество тромбоцитов ≥ 70 x 10⁹/л;
   • Количество лейкоцитов ≥ 2,5 x 10⁹/л с
   • лимфоциты ≥ 1 x 10⁹/л, среди которых ≥ 10 % CD8+ Т-клеток и
   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10⁹/л;
   • Гемоглобин ≥ 90 г/л
5. Пациент желает и может сдать исходный образец крови для подсчета лейкоцитов, клеточного аллогенного ответа и иммуномониторинга общим объемом 100 мл (в одной или двух пробах).

6. Для пациентов с метастазами в головной мозг:

   • Метастазы в центральную нервную систему бессимптомны и лечатся.
   • Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤10 мг в день (или его эквивалента) в течение как минимум 2 недель до исходного уровня.

7. Для пациенток без детородного потенциала: имеется документация о перевязке маточных труб или гистерэктомии, овариэктомии или постменопаузальном статусе.

   Для пациенток детородного возраста: при скрининге требуется отрицательный сывороточный тест на беременность. Пациент соглашается практиковать высокоэффективный метод контрацепции «двойной метод» с момента подписания формы информированного согласия (скрининг), в течение всего периода исследуемого лечения с помощью PDC*lung01 и в течение как минимум 28 дней после последнего введения PDC*lung01.

   Для пациентов женского пола, получающих пеметрексед в когортах А1/А2 одновременно с PDC*lung01, согласно соответствующей инструкции по применению, во время лечения пеметрекседом необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

   Для пациентов женского пола, получающих пембролизумаб в когортах B1/B2 одновременно с PDC*lung01, в соответствии с соответствующей Инструкцией по медицинскому применению, необходимо использовать эффективный метод контрацепции в течение 4 месяцев после этого.

   Женщина считается обладающей детородным потенциалом (WOCBP), т. е. фертильной, после менархе и до постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

   Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

   «Высокоэффективные» меры контрацепции, приемлемые на протяжении всего исследования, были определены на основе рекомендаций CTFG по контрацепции и включают следующие:

   • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная),
   • Гормональные контрацептивы, содержащие только прогестагены, связанные с ингибированием овуляции (пероральные, инъекционные, имплантируемые).
   • Внутриматочная спираль (ВМС)
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
   • Моногамные отношения с партнером после вазэктомии. Партнер должен пройти вазэктомию не менее чем за 6 месяцев до включения участника в исследование.
   • Воздержание или отсутствие сексуальных отношений с мужчинами.

8. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует использовать барьерный метод контрацепции (презерватив) с момента подписания формы информированного согласия (скрининг) в течение как минимум 28 дней после последней дозы PDC*lung01.

   Для пациентов мужского пола, получающих пеметрексед в когортах А1/А2 одновременно с PDC*lung01, согласно соответствующей Инструкции по применению, необходимо использовать барьерный метод контрацепции в течение 6 месяцев после этого.

9. По мнению исследователя, пациент может и желает соблюдать требования исследования.
10. Пациент желает и может подписать форму информированного согласия на исследование до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
11. Пациент (мужчина или женщина) в возрасте 18 лет и старше.
12. Специально для пациентов, зарегистрированных во Франции: пациент связан с системой медицинского страхования.

Критерий исключения:

1. Смешанные мелкоклеточные и немелкоклеточные гистологические особенности.
2. У пациента есть задокументированные доказательства мутации EGFR, слияния ALK или слияния ROS1 (в соответствии с текущими рекомендациями по клинической практике ESMO) или любой мутации, для которой будут показаны целевые варианты лечения в соответствии с SoC.
3. Пациент получил иммунотерапию или любые исследуемые препараты в течение 4 недель до первой дозы PDC*lung01.
4. Пациенты без метастазов в головной мозг получают системные кортикостероиды в дозах, превышающих 10 мг/сут (преднизолон или эквивалент) в течение периода скрининга (введение в виде назального спрея, раствора для местного применения или перорального ингалятора является несистемным и поэтому разрешено).
5. Пациент имеет в анамнезе рак, отличный от НМРЛ, за исключением следующего: (i) немеланомный рак кожи с полной резекцией, (ii) карцинома шейки матки in situ, (iii) другой рак, леченный без признаков заболевания в течение не менее пяти лет.
6. Пациент предъявляет при скрининге анти-HLA-антитела против молекул HLA, экспрессируемых линией PDC*.
7. Известный гепатит В и/или С (тестирование не требуется).
8. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; тестирование не требуется).
9. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или артериальная гипертензия, нестабильная болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев после исходного уровня) или неконтролируемые желудочковые аритмии на момент включения в исследование (фибрилляция или трепетание предсердий допустимы).
10. Любая история спленэктомии или облучения селезенки.
11. Для пациентов женского пола: беременность или лактация.
12. Любое состояние, включая аутоиммунное или иммунодефицитное активное заболевание, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу действие исследуемого препарата или оценку результата исследования.
13. Специально для пациентов, зарегистрированных во Франции: пациент находится под защитой закона.