Bezpieczeństwo i skuteczność antybiotykoterapii ambulatoryjnej i szpitalnej u dzieci z gorączką neutropeniczną

Wstęp: Gorączka neutropeniczna (FN) nadal pozostaje powikłaniem infekcyjnym najczęściej wymagającym hospitalizacji u dzieci z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii. Klasycznie ci pacjenci byli leczeni jako pacjenci szpitalni. W ostatnich latach opublikowano dane dotyczące skuteczności leczenia incydentów FN doustnymi antybiotykami, głównie w krajach rozwiniętych, ale dane z krajów rozwijających się nadal są skąpe.

Hipoteza: Nasza hipoteza była taka, że ​​wczesna zmiana z początkowej antybiotykoterapii dożylnej w szpitalu na antybiotykoterapię doustną w warunkach ambulatoryjnych u dzieci z rakiem i FN jest tak samo bezpieczna i skuteczna jak leczenie antybiotykami dożylnymi w szpitalu.

Cele: Celem tego badania klinicznego było ustalenie, czy wczesna ambulatoryjna antybiotykoterapia doustna nie jest gorsza pod względem bezpieczeństwa i skuteczności niż dożylna antybiotykoterapia wewnątrzszpitalna u dzieci z chorobą nowotworową i incydentami FN niskiego ryzyka.

Metodologia: Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne typu non-inferiority przeprowadzono w trzech szpitalach publicznych w Mexico City. Zdarzenia FN niskiego ryzyka zidentyfikowano u dzieci w wieku od 1 do 18 lat.

U wszystkich osób ze zdarzeniami FN, które uznano za niskie ryzyko, przeprowadzono pełny wywiad lekarski, badanie przedmiotowe oraz przegląd badań laboratoryjnych i posiewów. Zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia FN wszyscy badani rozpoczęli podawanie cefepimu w dawce 150 mg/kg mc./dobę. Pacjenci byli obserwowani codziennie, a osoby, które spełniły kryteria włączenia/wyłączenia po 48 do 72 godzinach wewnątrzszpitalnego dożylnego leczenia cefepimem, zostały losowo przydzielone do leczenia ambulatoryjnego cefiksymem doustnym w dawce 8 mg/kg/dobę lub kontynuować szpitalne leczenie dożylne. Leczenie zostało przeprowadzone przez naukowców.

Uczestnicy obu leczonych grup byli oceniani codziennie przez pełne badanie fizykalne. Pacjenci z grupy ambulatoryjnej byli oceniani w przychodni szpitala. U wszystkich pacjentów wykonywano morfologię krwi co 48 do 72 godzin. Ustąpienie zdarzenia FN zdefiniowano jako stan, w którym pacjent nie gorączkował, a bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wzrosła do ponad 500 na mikrolitr. Jeśli gorączka powróciła, schemat antybiotyków został zmodyfikowany. Jeśli badani byli w grupie ambulatoryjnej, byli ponownie przyjmowani do szpitala w celu dożylnego podania antybiotyków. Ustąpienie zdarzenia FN zdefiniowano jako koniec udziału badanych w badaniu i obserwowano ich przez dodatkowe 72 godziny.

Za niekorzystny wynik kliniczny uznano wystąpienie któregokolwiek z poniższych stanów: 1) niepowodzenie terapeutyczne, rozumiane jako powrót gorączki u pacjenta z utrzymującą się neutropenią. U wszystkich pacjentów, u których doszło do nawrotu gorączki, zmieniono schemat antybiotykoterapii, a jeśli chorzy byli w grupie leczenia ambulatoryjnego, byli ponownie przyjmowani do szpitala; 2) nowe ognisko zakażenia, udokumentowane zarówno stanem klinicznym, jak i badaniami laboratoryjnymi i diagnostycznymi; 3) niestabilność hemodynamiczna, definiowana jako spadek ciśnienia krwi poniżej 5 percentyla dla wieku pacjenta, który nie ustępował po podaniu roztworów krystaloidów; i 4) śmierć.

Wielkość próby: Wielkość próby została obliczona w celu odrzucenia hipotezy zerowej o niższości, z marginesem równoważności prezentacji niekorzystnych wyników klinicznych wynoszącym 15%. Wzór obejmujący moc statystyczną 80% i jednostronną wartość alfa 0,025 zastosowano do obliczenia wielkości próby 2 niezależnych proporcji. W oparciu o wcześniejsze doniesienia o 10% niekorzystnych wyników klinicznych podczas leczenia zdarzeń FN, obliczenia dały łącznie 63 zdarzenia FN na grupę, co daje łącznie 126 zdarzeń.

Randomizacja: losową sekwencję zrównoważoną przez bloki 4 zdarzeń FN wygenerowano przy użyciu programu komputerowego. Lekarz, który nie brał udziału w selekcji pacjentów, przydzielał pacjentów do ambulatoryjnego leczenia doustnego w domu lub do kontynuacji leczenia dożylnego w szpitalu. Jeśli badani mieszkali w odległości większej niż 1 godzina od szpitala, byli kierowani do domu opieki, aby mieć pewność, że w razie jakiegokolwiek zdarzenia będą mogli wrócić do szpitala. Ponieważ interwencja w badaniu obejmowała leczenie ambulatoryjne, badanie było otwarte. Wszyscy pacjenci otrzymywali antybiotyk bezpłatnie.

Analiza statystyczna: Analiza skupiała się na zamiarze leczenia. Dla każdej grupy porównawczej oszacowano miary tendencji centralnej i dyspersji dla zmiennych ciągłych oraz określono częstości bezwzględne i względne dla zmiennych dyskretnych i nominalnych. Test statystyczny przeprowadzony w celu sprawdzenia hipotezy o równoważności jest bardzo podobny do tradycyjnego testu porównania proporcji; jedyna różnica polega na tym, że margines równoważności jest dodawany do formuły, a wartość p < 0,05 potwierdza równoważność. Do analizy wykorzystano program statystyczny STATA w wersji 14.2.